É NOTÍCIA

arquivos Mensais : julho 2020

Benefício da Radioterapia nos Tumores de Nasofaringe Metastáticos

 

 

 

 

 

Diego Chaves Rezende Morais (Radiooncologista do Grupo Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru) e Paulo Lázaro de Moraes (Radiooncologista da Beneficência Portuguesa e da Oncoclínicas São Paulo)

Nos últimos anos tem havido um crescente interesse sobre o papel da radioterapia direcionada para o tumor primário e/ou para os sítios de doença metastática em pacientes com tumores metastáticos inicialmente tratados com quimioterapia. Recente publicação da JAMA Oncology incorpora novas evidências sobre o benefício da radioterapia neste cenário especificamente em pacientes com tumores de nasofaringe1.

Esse estudo multicêntrico randomizado de fase III incluiu pacientes com carcinoma de nasofaringe metastático ao diagnóstico tratados inicialmente com quimioterapia baseada em cisplatina e 5-FU (PF). Os pacientes com resposta completa ou parcial aos 03 primeiros ciclos de PF eram considerados elegíveis para randomização entre 03 ciclos adicionais de quimioterapia de forma isolada ou associada à radioterapia. Todos os pacientes foram tratados com 33 frações de radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e com doses radicais: 70 Gy sobre o tumor primário e linfonodos retrofaríngeos, 60-66 Gy sobre os linfonodos clinicamente comprometidos e 50-60 Gy sobre os linfonodos de risco para doença subclínica.

Foram incluídos 126 pacientes na análise final do estudo sendo importante mencionar que o estudo foi fechado precocemente antes da inclusão dos 204 pacientes originalmente planejados devido a análise interina feita pelo comitê de ética e pelo comitê de monitoramento dos dados identificar um claro desequilíbrio no número de mortes entre os grupos.

A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (83%) e 95% tinham tumores não-queratinizados indiferenciados – tipo III da antiga classificação da Organização Mundial de Saúde. Com relação aos sítios de doença metastática, 69% dos pacientes tinham 3 ou mais sítios de doença metastática, 72% tinham metástases ósseas, 29% tinham metástases hepáticas e 28% tinham metástases pulmonares.

Após seguimento mediano de 26 meses, os dados de sobrevida global e sobrevida livre de doença evidenciaram um claro e importante benefício para adição da radioterapia ao tratamento quimioterápico conforme figura abaixo:

A sobrevida global em 02 anos foi de 76,4% no grupo da radioquimioterapia versus 54,5% no grupo da quimioterapia isolada – ganho absoluto superior a 20% (HR .42 e p=.004) com 17 mortes entre os pacientes submetidos à radioterapia e 34 mortes entre aqueles que não fizeram radioterapia, sendo todas elas decorrentes do câncer de nasofaringe.

            Com relação à sobrevida livre de progressão, após 01 ano metade dos pacientes submetidos à radioterapia não apresentaram progressão da doença versus apenas 15% daqueles tratados com quimioterapia isolada. Houve 37 progressões de doença no grupo da radioquimioterapia e 56 entre os pacientes que não fizeram radioterapia.

            A análise de toxicidade não demonstrou diferença na toxicidade hematológica, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e toxicidade gastrointestinal entre os grupos. Entre os pacientes submetidos à radioterapia houve 8,1% de dermatite grau III ou mais, 34% de mucosite grau III ou mais e 6,5% de xerostomia grau III ou mais.

            Os dados desse estudo corroboram os achados já publicados na literatura que indicam benefício para adição da radioterapia com dose radical sobre o tumor primário em pacientes com tumores metastáticos ao diagnóstico. Na verdade, o papel da radioterapia no tratamento de tumores metastáticos, especialmente tumores oligometastáticos, tem sido revisitado nos últimos anos e diversos estudos de fase II e fase III têm sido publicados indicando um evidente e expressivo benefício na sobrevida livre progressão e/ou na sobrevida global com a adição ao tratamento sistêmico da radioterapia seja sobre o tumor primário seja sobre todos os sítios de doença metastática em tumores de pulmão de pequenas células2, tumores de pulmão não-pequenas células3,4, tumores de próstata5 e em diversos tumores agrupados de maneira conjunta6-7. A relevância desse estudo reside no fato de ser o primeiro estudo de fase III a claramente demonstrar esse benefício em tumores de nasofaringe.

            Algumas limitações do estudo merecem ser mencionadas. A primeira delas é o uso de um esquema de quimioterapia possivelmente sub-ótimo se comparado ao esquema com gencitabina e cisplatina, embora o uso de um tratamento sistêmico mais eficiente torne a importância e o possível benefício do tratamento local ainda mais evidente. A segunda limitação é a falta de dados mais detalhados sobre o número de sítios de doença metastática dos pacientes, embora saibamos que a maioria deles (69%) tinham 03 ou mais sítios de doença metastática com predomínio de doença óssea (72% dos pacientes tinham metástases ósseas). Por fim, a última limitação, e possivelmente a mais relevante, reside no fato de tratar-se de um estudo realizado em uma população oriental com predomínio de tumores indiferenciados com incertezas em relação à generalização desses resultados para população ocidental na qual há predomínio, segundo dados provenientes dos Estados Unidos, de carcinomas escamosos queratinizados.

            Apesar de tais limitações, o estudo aponta que a adição ao tratamento sistêmico da radioterapia com dose radical direcionada para o tumor primário e linfonodos cervicais em tumores de nasofaringe metastáticos ao diagnóstico pode se tornar o novo padrão a ser seguido, motiva a realização de futuros estudos direcionados à população ocidental para confirmação desses resultados e faz surgir questionamentos sobre a existência ou não de benefício semelhante em outros tumores de cabeça e pescoço. Permanecem também dúvidas sobre o papel da radioterapia direcionada aos sítios de doença metastática e qual a melhor forma de integrar essa nova estratégia aos novos esquemas de tratamento sistêmico atualmente tidos como padrão.

 

Referências bibliográficas:

1- You R, et al. Efficacy and Safety of Locoregional Radiotherapy With Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in De Novo Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 23.

2- Slotman BJ, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015 Jan 3;385(9962):36-42.

3- Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17(12):1672-1682.

4- Iyengar P, et al. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501.

5- Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Systemic Therapy for Advanced or Metastatic

Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) investigators. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomized controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366.

6- Palma DA, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial. J Clin Oncol. 2020 Jun 2.

7- Palma DA, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019;393(10185):2051-2058.

 

Preditores de Sobrevida pós carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço na América do Sul: estudo InterCHANGE


Por Fernando Santos de Azevedo, residente em Oncologia Clínica da Universidade Federal de Goiânia, mentorado da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e Aline Lauda Freitas Chaves, Oncologista Clínica, DOM Oncologia e  presidente do GBCP 

O carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço é mais incidente na América do Sul, sendo Brasil, Argentina, Guiana Francesa e Uruguai com maior número de casos.  Os principais fatores de risco potencialmente modificáveis são tabagismo e etilismo, porém, infecção por HPV de alto risco tem se tornado um importante promotor do CEC de orofaringe. No Brasil, a incidência de tumores p16 positivos é menor comparado a países europeus e da América do Norte e os dados de sobrevida após o diagnostico permanecem escassos.

O InterCHANGE, foi um estudo de caso-controle, multicêntrico, desenhado para melhor entender o papel do HPV, genética, consumo de álcool e tabaco, na etiologia e desfecho clínico dos pacientes com CECCP (cavidade oral, laringe, faringe) nos países latino americanos.  

Na avaliação deste artigo, foram considerados dados prospectivos coletados estudo citado anteriormente, com intuito de avaliar sobrevida dos pacientes com CECCP de várias instituições da América do Sul1.

Os critérios de inclusão foram pacientes com idade maior ou igual a 18 anos e diagnóstico de CECCP entre 2011 a 2017. Os pacientes participaram de uma de uma entrevista conduzida dentro de 6 meses do diagnóstico no qual foram avaliados dados sociodemografios (local de residência ao tempo do recrutamento, sexo, idade, nível educacional, raça ou etnia), estilo de vida (história de tabagismo e etilismo) características clinico patológicas (estágio da doença pelo TNM, sorologia para HPV-16 E6 para pacientes com câncer de orofaringe); E o desfecho primário avaliado foi sobrevida global.

A análise foi baseada em 1463 pacientes com histórico clínico completo. Destes 40.9% tinham câncer de cavidade oral, orofaringe em 27.9%, laringe 25;8% e hipofaringe com 5.3%. A maioria dos pacientes eram brasileiros representando 80,9% da população analisada, Argentina 15.6%, Uruguai 2.2% e Colômbia com 2%. Considerando o estágio clínico da doença, aproximadamente 55.5% dos tumores foram diagnosticados com EC IV.

A sobrevida em 3 anos estimada foi maior nos tumores de laringe, seguido de cavidade oral; intermediaria nos tumores de orofaringe e mais baixa nos tumores de hipofaringe. Figura 1.  Em análise por fatores prognósticos, a sobrevida foi pior em estágios mais avançados, independente da localização do tumor de cabeça e pescoço, baixo nível educacional e tabagismo para câncer de cavidade oral e orofaringe, consumo de álcool para câncer de laringe e orofaringe, sexo masculino e diagnóstico de doença em idade mais avançada para câncer de orofaringe. Em análise de subgrupo de pacientes com carcinoma de orofaringe HPV-positivo, a sobrevida em 3 anos foi maior (75.6%) comparado HPV-negativo (44.6%). Figura 2.

 A mortalidade foi maior em pacientes idosos (maiores que 61 anos de idade com HR de 1.46) e doença estágio avançado, com HR de 11.7, independente do sitio tumoral. Doenças respiratórias e cardiovasculares, causadas pelo tabagismo e etilismo, em pacientes com idade mais tardia ao diagnostico, foram associados a maior mortalidade, no qual destaca por limitada capacidade de garantir tratamento multimodal. Em análise de subgrupo pacientes com tumores de orofaringe HPV negativos possuíam 3.4 vezes maior risco de morte do que pacientes HPV positivo.

Outra informação relevante foi observada na alta proporção de doença EC III e IV na coorte avaliada, com aproximadamente 75% da população analisada incluídas em ambos estágios. Razão provável e frequente do diagnostico tardio, podendo estar relacionada a perda de acesso a cuidados de saúde apropriados, recursos médicos escassos, sistema fragmentado e não consciência dos sinais e sintomas do CCP, assim, atraso no diagnostico segue diretamente relacionado a diminuição do potencial de curabilidade, como relatado anteriormente, fator prognostico independente de sobrevida para todos os sítios de CCP.

Assim, concluímos que maiores esforços devem ser realizados para diagnóstico em estágios mais precoces do CCP na América do Sul no intuito de melhorar sobrevida destes pacientes.

Figura 1.

 

Figura 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referência bibliográfica

1.Predictors of Survival After Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in South America: The InterCHANGE Study Renata Abrahão, Sandra Perdomo, Luis Felipe Ribeiro Pinto, Flávia Nascimento de Carvalho, Fernando Luis Dias, José Roberto V. de Podestá, Sandra Ventorin von Zeidler, Priscila Marinho de Abreu, Marta Vilensky, Raul Eduardo Giglio, José Carlos Oliveira, Matinair Siqueira Mineiro, Luiz P. Kowalski, Mauro K. Ikeda, Mauricio Cuello, Andres Munyo, Paula A. Rodríguez-Urrego, José Antonio Hakim, David Alfonso Suarez-Zamora, Federico Cayol, Marcelo Fernando Figari, Javier Oliver, Valerie Gaborieau, Ruth H. Keogh, Paul Brennan, Maria Paula Curado, and on behalf of the InterCHANGE Group. JCO Global Oncology 2020 :6, 486-499 

 

ASCO 2020 – Highlights sobre Radioterapia no Câncer de Cabeça e Pescoço

 

 

 

 

 

Diego Chaves Rezende Morais (Radiooncologista do Grupo Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru)

O congresso anual da American Society of Clinical Oncology – ASCO de 2020 ocorreu de forma on-line de 29 a 31 de maio. Dois importantes estudos sobre a radioterapia no câncer de cabeça e pescoço foram apresentados e serão discutidos em maiores detalhes: o estudo randomizado fase III DARS1 e o estudo fase II ECOG-ACRIN 33112.

 

  • Estudo DARS: randomised phase III multicentre study of dysphagia-optimised intensity modulated radiotherapy (Do-IMRT) versus standard intensity- modulated radiotherapy (S-IMRT) in head and neck cancer

Esse estudo randomizado fase III tinha como objetivo avaliar o benefício em termos de redução da toxicidade e melhora da deglutição com a estratégia de redução da dose de radioterapia sobre os músculos constrictores da faringe (PCM) através da radioterapia de intensidade modulada (Do-IMRT). O estudo incluiu 112 pacientes com tumores fundamentalmente de orofaringe (97% dos pacientes) os quais foram tratados com radioterapia cervical bilateral seja de forma isolada (apenas 10% dos casos) ou associada à quimioterapia. Alguns detalhes do estudo merecem destaque: pacientes com envolvimento da parede posterior da faringe, da área pós-cricóide ou dos linfonodos retrofaríngeos não foram incluídos uma vez que a proteção dos PCM poderia resultar em subdosagem do volume a ser tratado; a dose de radioterapia utilizada foi de 65 Gy em 30 frações para o tumor primário e linfonodos grosseiramente envolvidos com margem de 1,0 cm (CTV_65) e de 54 Gy em 30 frações sobre os sítios e linfonodos com risco de envolvimento subclínico (CTV_54) a qual pode ser considerada ligeiramente menor das doses habitualmente utilizadas em tumores localmente avançados de cabeça e pescoço tratados com radioterapia definitiva e, por fim, a avaliação dos desfechos de toxicidade era feita tanto pelos pacientes quanto por médicos os quais não sabiam em qual estratégia de tratamento o paciente havia sido incluído minimizando significativamente os possíveis vieses inerentes a essa avaliação.

Nos pacientes com tumores de orofaringe incluídos no braço do Do-IMRT o objetivo seria administrar dose média aos PCM superiores menor do que 50 Gy e aos PCM inferiores dose média menor do que 20 Gy. Duas considerações merecem ser feitas: a dose média nos PMC era calculada levando em consideração apenas o volume dos PMC situado fora do CTV_65 e a região dos PMC situada dentro do PTV_65 não poderia ser protegida durante o planejamento da radioterapia.

Os resultados mostraram que a estratégia de proteger os PCM proporcionou melhora importante e estatisticamente significativa da deglutição quando avaliada pelo MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) composite score 01 ano após o tratamento. Houve também um ganho expressivo no score avaliado pela Performance Status Scale for Head & Neck Cancer nos domínios referentes à normalidade da dieta, capacidade de comer em público e compreensibilidade do discurso bem como na avaliação da capacidade de deglutição através de questionário aplicado diretamente ao paciente com 25% dos pacientes no braço do Do-IMRT relatando deglutição completamente normal após tratamento.

Apesar do número reduzido de pacientes incluídos no estudo e do seguimento ainda curto de apenas 26 meses, o uso Do-IMRT aparenta ser seguro do ponto de vista oncológico com resultados de controle local e sobrevida equivalentes nos dois grupos.

Em suma, o estudo demonstra que a estratégia de se proteger os PCM é exequível e se traduz claramente em menor comprometimento da capacidade de deglutição e melhora da qualidade de vida após “avaliação cega” tanto por parte dos pacientes quanto dos médicos sendo esse o ponto forte dos dados apresentados.

As limitações residem no pequeno número de pacientes incluídos no estudo e no seguimento ainda curto para garantir a segurança oncológica dessa estratégia aparentemente promissora.

Os cuidados a serem mencionados são a seleção adequada dos pacientes com exclusão daqueles com envolvimento dos linfonodos retrofaríngeos e atenção redobrada no delineamento e planejamento a fim de evitar subdosagem no volume de tratamento.

 

  • Estudo ECOG-ACRIN 3311: Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311)

Esse estudo randomizado fase II incluiu 353 pacientes com seguimento mediano de 32 meses portadores de tumores de orofaringe p16 positivo submetidos à cirurgia robótica transoral e esvaziamento cervical. O objetivo principal era demonstrar a segurança oncológica de se desintensificar o tratamento desses pacientes através da estratégia resumida no quadro abaixo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Os 37 pacientes incluídos no braço A (grupo de baixo risco) deveriam ter tumores pT1-2 com linfonodos negativos ou apenas 01 linfonodo positivo sem extravasamento extracapsular E margens livres superiores a 3 mm E ausência de invasão vascular E ausência de invasão perineural. Esses pacientes não eram submetidos a nenhum tratamento adjuvante e essa estratégia proporcionou excelente sobrevida livre de progressão (SLP) em 02 anos de 94%. As limitações que impedem, no momento, tornar essa conduta padrão nos pacientes com apenas 01 linfonodo positivo são o número extremamente pequeno de pacientes incluídos neste braço (apenas 37 pacientes), a ausência de informação sobre quantos pacientes no braço A efetivamente tinham 01 linfonodo positivo, o seguimento ainda curto e o fracasso de tentativas prévias de desintensificação do tratamento em tumores p16 positivos em estudos randomizados fase III prévios3-4. A segurança oncológica de se omitir a radioterapia em pacientes com 01 linfonodo positivo requer, portanto, validação em estudos de fase III futuros.

Os 110 pacientes no braço D (grupo de alto risco) tinham margens positivas (11%) OU 05 ou mais linfonodos positivos (25%) OU extravasamento extracapsular superior a 1 mm (76%) e eram submetidos à radioterapia adjuvante (66Gy em 33 frações) com cisplatina semanal concomitante. Essa estratégia proporcionou SLP em 02 anos de 90,5% com 04 recidivas locais e 03 recidivas à distância. Uma observação importante é que esse grupo representou 30% dos pacientes incluídos no estudo reforçando a importância de identificarmos previamente à cirurgia os pacientes com alto risco de necessitarem de radioquimioterapia adjuvante a fim de se evitarmos o uso da terapia trimodal nos mesmos a qual claramente está associada à maior morbidade aguda e tardia.

Por fim, os pacientes com risco intermediário (margens livres, porém inferiores a 3 mm OU 02 a 04 linfonodos positivos OU presença de extravasamento extracapsular inferior a 1 mm OU presença de invasão vascular OU presença de invasão perineural) foram randomizados para radioterapia adjuvante com dose standard 60 Gy em 30 frações versus radioterapia com dose reduzida 50 Gy em 25 frações. Os resultados foram equivalentes nos dois grupos com SLP em 02 anos de 96% com dose standard e 95% com baixa dose, com 02 recidivas locais no braço de baixa dose e nenhuma no braço com dose padrão. A publicação dos resultados definitivos do estudo com maior seguimento clínico e a apresentação dos resultados do estudo fase II-III PATHOS trial5 poderão tornar a dose de 50 Gy como padrão para os pacientes de risco intermediário em um futuro próximo e tornam necessária e fundamental a comparação em estudos de fase III dessa estratégia com o tratamento não-cirúrgico com radioterapia isolada ou associada à quimioterapia concomitante uma vez que evidências científicas sugerem melhor qualidade de vida com o tratamento não-cirúrgico em tumores de orofaringe6.

 

Referências bibliográficas:

1- Nutting C, et al, on behalf of the DARS Investigators. Results of a randomized phase III study of dysphagia-optimized intensity modulated radiotherapy (Do-IMRT) versus standard IMRT (S-IMRT) in head and neck cancer. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 6508-6508.

 

2- Robert L. Ferris RL, et al. Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311). Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 6500-6500.

 

3- Mehanna H, et al; De-ESCALaTE HPV Trial Group. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):51-60.

 

4- Gillison ML, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):40-50.

 

5- Owadally W, et al. PATHOS: a phase II/III trial of risk-stratified, reduced intensity adjuvant treatment in patients undergoing transoral surgery for Human papillomavirus (HPV) positive oropharyngeal cancer. BMC Cancer. 2015 Aug 27;15:602.

 

6- Nichols AC, et al. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1349-1359.

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