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Highlights ESMO 2018 parte II: estudo KEYNOTE 048

Por Dr Gilberto Castro Jr, Oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e Hospital Sírio Libanês, SP. 

O KEYNOTE 048 é um estudo de fase 3, aberto, randomizado, de três braços, que comparou quimioterapia aos moldes do estudo EXTREME (cetuximabe, cisplatina e fluorouracil – PFE) com pembrolizumabe 200mg a cada 03 semanas isolado (I) ou associado à quimioterapia sem cetuximabe (PF + I) para pacientes com diagnóstico de carcinoma escamocelular de cabeça e pescoço recidivado ou metastático (CECCP R/M) em primeira linha. Os objetivos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Foi apresentada a segunda análise interina na ESMO 2018, com 882 pacientes recrutados. A análise por subgrupo considerava o escore combinado positivo (CPS) ≥ 20 ou ≥ 1. A SG dos pacientes que receberam pembrolizumabe foi superior a dos pacientes submetidos à PFE (com CPS ≥ 20, mediana de 14,9 vs 10,7 meses e p = 0,0007 e com CPS ≥ 1, mediana 12,3 vs 10,3 meses e p = 0,0086). O braço I não prolongou a SLP em CPS ≥ 20 (p = 0,5), e por conseguinte não foram feitas outras análises de SLP para I vs PFE. A SG do braço PF + I foi não-inferior e superior a PFE para a população total (mediana 13,0 vs 10,7 meses e p = 0,0034). Apesar de a taxa de resposta global confirmada (ORR) dos pacientes tratados com quimioterapia ser melhor que a dos pacientes tratados com imunoterapia isolada, a duração da resposta foi marcantemente melhor para os pacientes do braço I, com duração de resposta mediana, entre os pacientes com CPS ≥ 20, de 20,9 meses frente a 4,2 meses para os pacientes do braço PFE. Quanto aos efeitos colaterais, os pacientes que receberam imunoterapia isolada apresentaram 17% de efeitos adversos grau 3 ou 4, enquanto os outros grupos que receberam quimioterapia apresentaram 69% (esquema PFE) e 71% (esquema PF + I). Esses achados devem levar à incorporação do pembrolizumabe, seja em uso isolado ou em combinação com quimioterapia, para o tratamento de primeira linha dos pacientes com CECCP R/M.

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Highlights da ESMO 2018 sobre Câncer de Cabeça e Pescoço

Eduardo Dias de Moraes, oncologista clínico do NOB- grupo Oncoclínicas

O congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica, ESMO, desse ano, ocorreu nos dias 19-23 de outubro, na agradável cidade de Munique, Alemanha.

A imunoncologia se destacou como a grande vedete do evento como um todo e, em particular, nas neoplasias de cabeça e pescoço. Houve, inclusive, uma sessão específica dedicada a imunoterapia em tumores de cabeça e pescoço. O estudo mais esperado foi a apresentação do estudo Keynote 048, que será comentado futuramente pelo Dr. Gilberto Castro, um dos autores do estudo. Também foi destacada uma análise post hoc do estudo Keynote 040 que avaliou o benefício do tratamento de segunda linha de pacientes com carcinoma escamocelular de cabeça e pescoço metastático ou recidivado com Pembrolizumabe versus (vs) tratamento com quimioterapia a critério do investigador (Metotrexate, Docetaxel ou Cetuximabe). Foram apresentadas a sobrevida global (SG) mediana por tratamento: 8,4 meses para Pembrolizumabe, 6,0 meses Metotrexate, 7,1 meses Cetuximabe e 7,7 meses Docetaxel (Fig.1); e a SG para pacientes previamente tratados ou não com Cetuximabe. Nesta análise, apenas os pacientes sem exposição prévia ao Cetuximabe obtiveram uma tendência de ganho de SG mediana com Pembrolizumabe, 8,2 versus 6,9 meses, HR 0,78, p=0,06 (Fig.2).

Uma das possíveis explicações para a perda de benefício do Pembrolizumabe em pacientes previamente tratados com Cetuximabe pode ser que estes são mais pesadamente tratados e a outra seria uma possível diminuição de PD(L)-1 e da resposta imune com a exposição prévia ao Cetuximabe.

Outro estudo apresentado, na sessão oral de cabeça e pescoço, foi o estudo De-ESCALaTE HPV, que randomizou 334 pacientes com carcinoma escamocelular de orofaringe, p16 positivo por imunohistoquímica, de baixo risco pela classificação de Ang, AJCC TNM 7 estadio clínico III-IVa (T3-4N0M0 ou T1-4N1M0), ECOG 0-2; a radioterapia 70Gy, em 35 frações em 7 semanas, associado a Cisplatina 100mg/m2 D1,22,43 ou a Cetuximabe semanal com a mesma dose de radioterapia. O objetivo primário foi toxicidade aguda e tardia e os objetivos secundários foram avaliar toxicidade severa, qualidade de vida, deglutição, sobrevida global, recorrência e custo efetividade. Assim como o estudo RTOG 1016, apresentado na ASTRO deste ano, o estudo De-ESCALaTE HPV não demonstrou diferença de toxicidade aguda e tardia ou qualidade vida nos pacientes tratados com radioterapia e Cetuximabe (Fig.3), entretanto eles tiveram uma pior sobrevida global em 2 anos (89,7% vs 97,2%), HR 4,40, p=0,004, (Fig.4), e maior taxa de recidiva local (3% vs 12%) e a distância (3% vs 9%). Portanto radioterapia associado a Cisplatina 100mg/m2 a cada 3 semanas segue sendo o tratamento padrão para pacientes com carcinoma de orofaringe, HPV+, de baixo risco.

[caption id="attachment_443" align="alignleft" width="1941"] Figura 1[/caption] [caption id="attachment_442" align="alignleft" width="1962"] Figura 2[/caption] [caption id="attachment_441" align="alignleft" width="640"] Figura 3[/caption] [caption id="attachment_438" align="alignleft" width="640"] Figura 4 [/caption]

Highlights sobre Neoplasia de Cabeça e Pescoço na ASTRO 2018

Por: Felipe Teles de Arruda (Radiooncologista do Hospital das Clínicas em Ribeirão Preto) e Diego Chaves Rezende Morais (Radiooncologista do Grupo Oncoclínicas Recife)

 

A conferência anual da Sociedade Americana de Radioterapia (ASTRO) é um evento internacional de referência em radioterapia e que neste ano celebra a sua 60 ª edição realizada de 21 a 24 de outubro no Centro de Convenções Henry B. Gonzalez em San Antonio no Texas.

Houve grandes novidades sobre as neoplasias de cabeça e pescoço e uma das mais aguardadas foi o trabalho do NRG-RTOG 1016 que demonstrou que a quimioterapia com cisplatina, combinada com a radioterapia, produz os melhores resultados e deve ser considerada o tratamento padrão nos pacientes com tumores de orofaringe HPV positivo.

Este estudo de fase III, de não-inferioridade, incluiu 805 pacientes com tumores de orofaringe locoregionalmente avançados e HPV positivos (p16 positivo) os quais foram tratados com dois ciclos de quimioterapia com cisplatina a cada três semanas (dose total 200mg/m2)  mais radioterapia (IMRT) ou cetuximabe semanal com o mesmo esquema radioterápico. Os resultados foram apresentados precocemente após análise interina dos dados demonstrar sobrevida global e sobrevida livre de progressão inferiores com o uso do cetuximabe. A estimativa de falha loco-regional em 5 anos e a taxa de metástases à distância também se tornaram consideravelmente menores com o uso da cisplatina. A sobrevida em 5 anos foi de 84,6% no grupo da cisplatina versus 77,9% no grupo do cetuximabe. Portanto a não-inferioridade de cetuximabe em relação à cisplatina não pode ser demonstrada. Esses resultados confirmam a radioterapia associada à cisplatina concomitante como tratamento padrão nestes pacientes. Os melhores resultados com cisplatina foram obtidos às custas de pequeno aumento na incidência dos efeitos colaterais (82% versus 77%), embora sem significância estatística. As medidas de qualidade de vida foram coletadas, mas ainda não foram relatadas.

Outro estudo apresentado foi: “Circulação plasmática do DNA HPV tumoral como vigilância da recorrência do câncer de orofaringe associado ao HPV” apresentando por Bhisham Chera, MD — University of North Carolina School of Medicine. Neste estudo prospectivo 89 pacientes com tumores relacionados ao HPV (p16 positivo) tratados com radioquimioterapia foram submetidos à análise do DNA HPV circulante no sangue (ctHPVDNA). 73 dos 89 pacientes mantiveram ctHPVDNA indetectável e nenhum deles apresentou recidiva tumoral. Dos 16 pacientes com ctHPVDNA detectável, 08 efetivamente foram diagnosticados com recidiva tumoral. Tais resultados indicam que o método possui sensibilidade de 100%, especificidade de 90%, valor preditivo negativo de 100% e valor preditivo positivo de 50%. Estudos futuros devem ser feitos para avaliar se o teste pode melhorar a detecção precoce da recorrência do câncer e, ao mesmo tempo, reduzir os custos direcionando e otimizando a vigilância radiográfica.

Neste ano também ocorreram aulas relacionadas a contornos em radioterapia com sessão especial para cabeça e pescoço que incluiu segmentação e definição de volumes alvo em circunstâncias clínicas comuns. Foram discutidas doses de radiação recomendadas para vários sítios anatômicos e cenários clínicos além do contorno de volumes-alvo e órgãos críticos em risco. A ASTRO 2018 termina e deixa a sensação de quanto podemos evoluir em nossas pesquisas em radioterapia e especialmente nas condutas que envolvem as neoplasias de cabeça e pescoço.

O Câncer de Cabeça e Pescoço no GLOBOCAN 2018

Por Gabriela Freitas Chaves, oncologista do  Hospital Integrado do Câncer Materdei 

GLOBOCAN é um projeto do IARC (International Agency for Research on Cancer) que avalia estimativas de incidência e mortalidade por câncer, através de dados de cada país/região, utilizando métodos estatísticos variados e gerando dados de alta qualidade.

Em setembro de 2018 foram liberados os dados do novo GLOBOCAN, englobando 36 sítios de câncer, com dados de 185 países.

Como dados gerais temos:
Há um crescimento contínuo e rápido na incidência e mortalidade por câncer em todo o mundo;
Estimam-se, para 2018, 18.1 milhões de novos casos de câncer (17 milhões, excluindo pele não-melanoma) e 9.6 milhões de mortes relacionadas ao câncer;
O risco cumulativo de incidência indica que 1 em cada 8 homens e 1 em cada 10 mulheres desenvolverão a doença ao longo da vida.

 O QUE O NOVO GLOBOCAN TRAZ DE NOVO SOBRE O CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO?

 Os subsítios da cabeça e pescoço avaliados no GLOBOCAN foram:

 -Lábio e cavidade oral (C00-C06)
– Glândula salivar (C07-C08)
– Orofaringe (C09-C10)
– Nasofaringe (C11)
– Hipofaringe (C12-C13)
– Laringe (C32)
– Tireóide (C73)

Quando se somam todos os subsítios, estes tumores ocupam o TERCEIRO lugar em incidência, com 1.454.892 novos casos em 2018, ficando atrás somente dos tumores de pulmão (2.093.876) e mama (2.088.849) e à frente do câncer de próstata (1.276.106) .
Quando analisamos os sexos separadamente, os tumores de cabeça e pescoço são a quarta causa mais comum de câncer em homens (796.946 casos), ficando atrás de pulmão, próstata e colorretal. Nas mulheres também são a quarta causa mais comum (657.966 casos), atrás de mama, colorretal e pulmão, sendo os tumores de tireoide o mais frequentes nesta população (436.344 casos).
A incidência pode variar de acordo com a região do mundo. Nos países em desenvolvimento, em homens, o câncer de lábio e cavidade oral por si só é o terceiro em incidência, em parte pela alta taxa da doença na Índia, que corresponde a 36% da população de países com baixo índice de desenvolvimento humano (IDH).
Entender as estatísticas mundiais sobre câncer, no nosso caso o câncer de cabeça e pescoço, é essencial para propormos medidas de prevenção e diagnóstico precoce. Medidas como políticas anti-tabagismo, vacinação contra o HPV e melhora das condições da saúde oral e dieta da população terão um impacto significativo na incidência e mortalidade desta doença.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referências:

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018;0: 1-31.

Antonia S, Soerjomatarama I, Møllerb B et al. An assessment of GLOBOCAN methods for deriving national estimates of cancer incidence. Bulletin of the World Health Organization 2016;94:174-184.

Pesquisa brasileira publicada na Nature Communications abre caminhos para marcadores prognósticos robustos no câncer de boca

Por Alan Roger, estomatologista, UNICAMP 

 

Pesquisa coordenada pelo Centro Nacional de Pesquisas em Energia e Materiais (CNPEM), com participação da FOP-UNICAMP e do ICESP-FMUSP, indica marcadores de prognóstico que servem de parâmetro para avaliar a gravidade do câncer oral. A descoberta abre caminho para ajudar na tomada de decisão clínica sobre tratamentos mais apropriados.

O carcinoma espinocelular, tipo mais comum de câncer bucal, é o tumor maligno mais frequente da região da cabeça e pescoço. A cada ano são diagnosticados cerca de 300 mil novos casos em todo o mundo, com taxa de mortalidade de 145 mil pacientes no mesmo período.  O tratamento dessa neoplasia é desafiador porque as respostas aos tratamentos convencionais apresentam uma variação muito grande de resultados. Para se ter uma ideia, as taxas de recorrência dos tumores podem variar entre 18 e 76%.

Estudos coordenados pelo CNPEM em parceria com o Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia da Faculdade de Odontologia de Piracicaba e os Serviços de Odontologia Oncológica e de Oncologia Clínica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) –entre outras instituições de pesquisa do Brasil e do exterior– com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), contribuíram para identificar, quantificar e compreender a relação entre proteínas, progressão destes tumores e tratamento.

O mais recente resultado obtido por essa colaboração acadêmica, tema de artigo publicado no prestigioso periódico Nature Communications, foi a identificação de marcadores de prognóstico robustos a partir do mapeamento de proteínas observadas em 120 amostras de tecidos tumorais da língua de 20 pacientes que foram acompanhados por 5 anos. Os dados foram confirmados em aproximadamente 800 casos de tecidos e em 120 amostras de saliva de 40 pacientes oncológicos. A publicação destaca como a combinação de fases de descoberta e verificação em diferentes tipos de amostras resultou em maior confiabilidade na validação dos alvos, em outras palavras, a correlação entre os níveis da proteína e a gravidade da doença.

Link para acessar o artigo completo: https://www.nature.com/articles/s41467-018-05696-2

De acordo com a coordenadora do estudo, Dra. Adriana Paes Leme, que trabalha no Laboratório Nacional de Biociências (LNBio) e atua como Professora Permanente do Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia da FOP-UNICAMP, entre os objetivos dos estudos futuros se pretende compreender os mecanismos de ação das proteínas distribuídas pelas diferentes áreas do tumor. “O que buscamos saber também é se a presença dessas proteínas é a causa ou o resultado de processos”.

A identificação de marcadores ou assinaturas moleculares é fundamental para que oncologistas consigam superar as limitações dos exames clínicos e tenham parâmetros seguros para estabelecer estratégias de tratamento mais personalizadas e eficientes. A equipe de pesquisadores, que já havia publicado uma série de resultados anteriores em periódicos científicos internacionais com seleta política editorial, continua colaborando nesse campo do conhecimento e pretende, nos próximos anos, desenvolver e validar um biosensor com potencial para identificar as assinaturas moleculares descritas pelos pesquisadores em questão, contribuindo para o diagnóstico precoce e a melhor previsibilidade do prognóstico do câncer de boca.

Dentre os diversos pesquisadores de centros do país e do exterior que participaram do estudo em questão e que atuaram como co-autores da publicação em questão estão egressos do Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia (Carolina Carneiro Soares Macedo, César Rivera, Iris Sawasaki-Calone, Ana Carolina Prado Ribeiro, Thaís Bianca Brandão, Wilfredo Alejandro González-Arriagada, Priscila Campioni Rodrigues, Sabrina Daniela da Silva) e os Professores do Programa de Pós-Graduação em Estomatopatologia Adriana Franco Paes Leme, Alan Roger dos Santos Silva, Edgard Graner, Ricardo Della Coletta, Tuula Salo e Márcio Ajudarte Lopes.

VIGILÂNCIA ATIVA NO MICROCARCINOMA DE TIREOIDE: FACTÍVEL NA POPULAÇÃO LATINO AMERICANA?

Atualmente, presenciamos um aumento progressivo na incidência do câncer de tireoide em todo o mundo, caracterizando um excesso de diagnóstico (1,2). O tratamento padrão destes tumores é a cirurgia, geralmente a tireoidectomia total. Estudos realizados no Japão e Estados Unidos demonstraram que a vigilância ativa pode ser uma alternativa para alguns casos, sem impactar na sobrevida dos pacientes (3,4).

Dr Alvaro Sanabria, avaliou através de uma coorte prospectiva na Colômbia, se a estratégia de vigilância ativa é factível na população latino-america (5). Os critérios de seleção dos pacientes para vigilância ativa foram: lesões menores que 1,5cm, encapsuladas, sem evidência de linfonodo metastático. O seguimento dos pacientes foi feito com ultrassonografia periódica, consulta médica imediata se sintomas clínicos ou presença de adenomegalia cervical. Cirurgia imediata era feita se houvesse crescimento significativo ou se o paciente solicitasse.

Cinquenta e sete pacientes foram incluídos na análise. A maioria dos pacientes eram mulheres (84%), com idade média de 51,9 anos, sendo que em 96% dos casos o diagnóstico foi incidental. O tamanho médio e mediano dos nódulos foi de 9,7 e 9 mm, respectivamente. 16% dos nódulos foram classificados como ATA de baixo risco, e 61%  dos nódulos foram classificados como categoria V de Bethesda. Houve, em média, 2 visitas de seguimento por paciente (variando entre 0 a 6) com seguimento mediano de 13.3 meses (variando entre 0-54 meses). 9% dos pacientes foram submetidos à cirurgia (3 por crescimento do nódulo e 2 por outras razões). Todos apresentaram carcinoma papilar e foram tratados com tireoidectomia parcial. A taxa de estabilidade global foi de 90%, de crescimento até 3 mm foi de 98% e de pacientes sem cirurgia com 12 meses de seguimento foi de 92.5%.

Apesar dos dados favoráveis, Sanabria pontua ao final do seu artigo, que há barreiras locais para se utilizar a vigilância ativa em países em desenvolvimento: muitos pacientes moram em áreas rurais, longe dos centros oncológicos e não apresentam seguros de saúde, dificultando a realização de exames de imagem de rotina e seguimento médico. Além disso, o baixo nível educacional impede o entendimento dos riscos e benefícios da vigilância ativa e muitos médicos têm medo de ações jurídicas futuras e apresentam resistência a mudanças.

Avaliando a literatura mundial e com os dados desta pequena coorte latino-americana podemos concluir que a vigilância ativa no microcarcinoma de tireoide é factível em países em desenvolvimento, sendo uma estratégia que pode ser considerada em casos selecionados.

  1. Davies L, Welch HG. Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(4):317-322.
  2. Sanabria A, Kowalski LP, Shah JP, et al. Growing incidence of thyroid carcinoma in recent years: Factors underlying overdiagnosis. Head Neck. 2018;40(4):855-866.
  3. Ito Y, Miyauchi A, Oda H. Low-risk papillary microcarcinoma of the thyroid: a review of active surveillance trials. Eur J Surg Oncol. 2018;44(3):307-315
  4. Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. Natural history and tumor volume kinetics of papillary thyroid cancers during active surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(10):1015-1020.
  5. Sanabria A. Active Surveillance in Thyroid Microcarcinoma in a Latin-American Cohort. August 30, 2018. doi:10.1001/jamaoto.2018.1663
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Novidades do Congresso Brasileiro de Radioterapia

Por Dr Diego Rezende – radio-oncologista do do Grupo Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru 

Ocorrido entre 15 e 18 de agosto de 2018 em Belo Horizonte-MG, o XX Congresso da Sociedade Brasileira de Radioterapia teve como tema principal os benefícios e indicações do hipofracionamento na radioterapia. Nesta técnica de tratamento é utilizada uma dose diária de radiação mais elevada do que a habitual, permitindo, assim, que um menor de aplicações seja necessário tornando, consequentemente, o tratamento significativamente mais curto. No cenário dos tumores de cabeça e pescoço essa discussão foi mantida sendo avaliado e discutido o papel do hipofracionamento em tumores localmente avançados e em tumores recidivados que necessitam de novo tratamento com radioterapia, além de ter sido apresentada a experiência brasileira com essa modalidade de fracionamento.

Outro tema extensamente debatido foi a viabilidade técnica e financeira para utilização da radioterapia de intensidade modulada (IMRT) no tratamento de tumores de cabeça e pescoço pelo Sistema Único de Saúde (SUS). A IMRT é uma técnica de radioterapia que proporciona melhor proteção aos tecidos adjacentes ao tumor, minimizando assim os efeitos colaterais decorrentes do tratamento, em especial, a sensação de boca seca (xerostomia). Durante o congresso foram apresentadas ainda mais evidências dos benefícios desta técnica a fim de proporcionar mais subsídios, solidez e respaldo para introdução da mesma no rol de procedimentos do SUS.

Por fim, foram também apresentados importantes estudos na área de cabeça e pescoço entre eles o estudo prospectivo conduzido no Brasil sobre avaliação da qualidade de vida dos pacientes com tumores de cabeça e pescoço 01 ano após tratamento, estudo que conta com participação ativa do Grupo Brasileiro de Câncer de Cabeça e Pescoço na sua condução.

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