Implicações no tratamento de quimiorradioterapia pós-operatória para o carcinoma de células escamosas de cavidade oral com extensão extranodal menor e maior

Por Julia Pastorello, Oncologista clínica do Hospital de Clínicas de Passo Fundo RS

No carcinoma escamoso de cabeça e pescoço (HNSCC) o achado de extensão extranodal (EEN) no acometimento dos linfonodos cervicais submetidos a ressecção cirúrgica ocorre em até 20% dos pacientes, sendo que em 13% o pescoço era considerado clinicamente negativo inicialmente. De maneira geral, a extensão extranodal juntamente com a margem cirúrgica comprometida são considerados na literatura os fatores prognósticos de alto risco de recidiva local e a distância, embasando o benefício da associação de quimioterapia e radioterapia adjuvante conforme os dois principais estudos randomizados RTOG (9501) e EORTC (22931) neste cenário. A importância prognóstica da (EEN) parece estar correlacionada com o tamanho da extensão além da cápsula do linfonodo. A 8ª edição da classificação do TNM nesse contexto recomenda o tamanho da extensão da ENE como menor ( ≤ 2 mm) ou maior (definido como > 2 mm), no entanto permanece incerto as implicações terapêuticas que devem ser adotadas conforme esta subdivisão. Figura 1

No presente artigo que recrutou 384 pacientes com HNSCC de cavidade oral operados entre 2006 e 2017, com o objetivo de avaliar as diferenças prognósticas em relação ao tamanho da EEN e investigar o papel da quimiorradioterapia com cisplatina nestes subgrupos EEN ausente, maior ou menor. Na análise, 51% do pacientes receberam radioterapia adjuvante, quimioradioterapia foi indicada em 34% dos pacientes de acordo com os critérios clássicos de alto risco, a cisplatina em altas doses a cada 3 semanas foi o padrão com intensidade de dose acima de 200 mg/m2 na maioria dos tratamentos. O grupo em investigação ENE menor representou 16% da amostra total. Na análise multivariada dos pacientes submetidos a tratamento adjuvante, os dados do grupo sem ENE e menor ENE são muito semelhantes e sem diferença estatistica em relação a PFS, recidiva loco regional e a distância, entretanto o grupo ENE maior apresenta piora significativa nas curvas em relação OS, PFS e controle a distância em relação ao grupo sem ENE e ENE menor. Figura 2

De acordo com o estudo podemos concluir que ENE acima de 2 mm possui um prognóstico sombrio para o qual o emprego de quimioradioterapia adjuvante melhora os desfechos, já o benefício da quimiorradioterapia adjuvante em pacientes com ENE menor é questionável e este subgrupo parece ter desfechos mais próximos daquele sem ENE. Claramente ainda não atingimos a melhor estratégia de tratamento adjuvante, principalmente do ponto de vista sistêmico no HNSCC e uma intensificação do tratamento de acordo com os fatores de risco necessita ser mais detalhada e compreendida.

Referência

  1. de Almeida JR, Truong T, Khan NM, et al. Treatment implications of postoperative chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity with minor and major extranodal extension. Oral Oncol. 2020;110:104845. doi:https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2020.104845

Look Back Carefully to Assure a Better Future

 

Por Daniel Cohen Goldemberg, cirurgião dentista, Instituto Nacional do Cancer (INCA), RJ.

Um exemplo de como podemos alertar todos profissionais de saúde a respeito de temáticas  extremamente relevantes no contexto da pandemia de COVID-19 é o editorial Look Back Carefully to Assure a Better Future do qual sou um dos autores. Ele foi publicado na última edição do British Dental Journal (BDJ). Se trata de uma revista britânica do Grupo Nature, publicada pela British Dental Association (BDA), órgão máximo da odontologia para o Reino Unido. Os quatro autores incluem dois radicados no Brasil, ambos brasileiros (eu e Prof. Jair Leão da UFPE, co-orientador de meu doutorado, finalizado em 2010), e dois no Reino Unido, um escocês (meu orientador de doutorado, Prof. Stephen Porter da UCL) e outro italiano (Prof. Stefano Fedele da UCL, colega de longa data). Todos os autores, estomatologistas, deixaram claro com foco para saúde bucal, o que deve ser feito para minimizar os impactos da pandemia, incluindo normas rígidas de biossegurança (algo que não deveria necessitar de uma pandemia para ser seguido), e planejamento estratégico de conduta clínica e pesquisa, incluindo estudos bem desenhados para minimizar desperdício de verbas (extremamente comum, no serviço público) e testagem em massa de SARS-CoV-2. A maioria, em maior escala, como se pode perceber sugere a adoção de boas práticas clínicas e administrativas, que deveriam ser o alicerce de qualquer serviço de saúde, seja ele particular ou público, e não necessariamente associado à saúde bucal.

Tradução:

Look Back Carefully to Assure a Better Future

Stephen Porter,*1 Jair Carneiro Leão,2 Daniel Cohen Goldemberg3 and Stefano Fedele1,4

1UCL Instituto Odontológico Eastman, Londres Reino Unido. 2Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, Brazil 3Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro, Brasil; 4UCLH/UCL NIHR Centro de Pesquisa Biomédica, Londres Reino Unido.

*Autor correspondente: Diretor do Instituto e Professor de Medicina Oral UCL Instituto Odontológico Eastman, 256 Grays Inn Road, London WC1X 8LD Email: s.porter@ucl.ac.uk

“Muitos indivíduos experimentaram doenças, dores e transtornos como consequência de quarentenas, políticas de distanciamento e / ou reconfiguração de serviços clínicos. Espera-se que a atual pandemia de COVID-19 chega a um ponto final, embora sejam esperados – ou surjam surtos potencialmente significativos em todo o mundo. Pode haver tempo insuficiente e provavelmente recursos para desenvolver ou instigar políticas que possam mitigar as necessidades futuras, mas agora pode ser o momento de considerar as muitas implicações desta primeira pandemia do COVID-19 para cuidados de saúde bucal futuros, imediatos e a longo prazo.

Sem dúvida, a avaliação retrospectiva deve se concentrar em estratégias para melhorar a prestação de cuidados agudos de doenças dentárias induzidas por placas, pois esses são os distúrbios bucais dominantes de crianças e adultos no Reino Unido e em todo o mundo. No entanto, cada área de especialidade terá enfrentado desafios específicos que podem justificar – ou fornecer – soluções. Por exemplo, deve-se considerar a provável redução na identificação e tratamento de neoplasias orais,1 agravamento das doenças imunologicamente mediadas2 e possível aumento no número de indivíduos com dor facial secundária ao sofrimento psicológico.3 Nas áreas de cirurgia oral e maxilofacial, é provável que as lesões causadas por esportes de contato, acidentes de trânsito ou violência tenham caído, mas, como destacado por Coulthard e colegas, as lesões por violência doméstica podem aumentar.4 Motivos de preocupação, a combinação de estresse psicológico devido ao prolongado isolamento social e consumo de álcool5 pode ter criado um número de lesões faciais que atualmente são completamente desconhecidas pelos profissionais de saúde ou refletidas no aumento de lesões devido a quedas / tropeços em residências ou nos relatos de lesões faciais devido a danos pessoais deliberados.6

Os exemplos a seguir são a ponta de um iceberg de possível ônus para a saúde. Existe o potencial de repetição com outros surtos de COVID-19, mas pode haver lições a serem aprendidas (por exemplo, triagem, treinamento e cronograma) que podem ajudar – mesmo na ausência de mais uma pandemia. Instigamos os líderes das diferentes especialidades da saúde bucal no Reino Unido e em todo o mundo a realizar análises retrospectivas significativas que deixarão claro o roteiro para a saúde bucal no século XXI. Haverá oportunidades de financiamento limitadas, se houver, para análises apropriadas, portanto, os estudos propostos devem ser metodologicamente sólidos para identificar onde, mesmo que simples, as mudanças terão um impacto positivo na saúde bucal.

Alinhados a isso, propomos que futuras estratégias de saúde pública reconheçam o valor dos prestadores de cuidados de saúde dentária primária para monitorar a infecção comunitária de COVID-19. A grande maioria dos serviços de odontologia é realizada em práticas de fácil acesso por pessoal especializado no exame da boca e potencialmente das vias aéreas superiores. Se as práticas não puderem fornecer os cuidados usuais (por exemplo, devido a preocupações regulatórias de aumento da transmissão devido a procedimentos com geração de aerossóis contendo COVID-19), é altamente provável que eles possam e estejam dispostos a se tornar centros de teste locais para monitorar os surtos – talvez também usando as instalações das farmácias comunitárias – para garantir a identificação rápida de surtos de novas infecções.7

A mudança exige uma forte visão, liderança, força de vontade, recursos e pragmatismo. É nossa opinião que, com um roteiro adequado e com bons recursos, informado pelas soluções do passado recente, todos os profissionais de saúde bucal, sejam generalistas ou especialistas, têm muito a contribuir para diminuir o fardo de qualquer surto futuro, ou mesmo continuado, de infecção por SARS-CoV-2.8

Referências

1.Lai AG, Pasea L, Banerjee A et al. Estimating excess mortality in people with cancer and multimorbidity in the COVID-19 emergency. medRxiv 2020; 2020.05.27.20083287.

  1. Wollina U. Challenges of Covid-19 Pandemic for Dermatology. Dermatol Ther 2020; 1–5.

3.Smith L, Jacob L, Yakkundi A et al. Correlates of symptoms of anxiety and depression and mental wellbeing associated with COVID-19: a cross-sectional study of UK-based respondents. Psychiatry Res 2020; 291. doi:10.1016/j.psychres.2020.113138.

  1. Coulthard P, Hutchison I, Bell JA, Coulthard ID, Kennedy H. COVID-19, domestic violence and abuse, and urgent dental and oral and maxillofacial surgery care. Br Dent J 2020; 228: 923–926.

5.Finlay I, Gilmore I. Covid-19 and alcohol-a dangerous cocktail. BMJ 2020; 369: m1987.

  1. Blackhall KK, Downie IP, Ramchandani P et al. Provision of Emergency Maxillofacial Service During the COVID-19 Pandemic: A Collaborative Five Centre UK Study. Br J Oral Maxillofac Surg 2020. doi:10.1016/j.bjoms.2020.05.020.

7.Li R, Pei S, Chen B et al. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2). Science 2020; 493: 489–493.

8.The Academy of Medical Sciences. Preparing for a challenging winter 2020/21. https://acmedsci.ac.uk/ file-download/51353957 (accessed July 2020).

https://doi.org/ 10.1038/s41415-020-1925-8

 

 

 

 

Benefício da Radioterapia nos Tumores de Nasofaringe Metastáticos

 

 

 

 

 

Diego Chaves Rezende Morais (Radiooncologista do Grupo Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru) e Paulo Lázaro de Moraes (Radiooncologista da Beneficência Portuguesa e da Oncoclínicas São Paulo)

Nos últimos anos tem havido um crescente interesse sobre o papel da radioterapia direcionada para o tumor primário e/ou para os sítios de doença metastática em pacientes com tumores metastáticos inicialmente tratados com quimioterapia. Recente publicação da JAMA Oncology incorpora novas evidências sobre o benefício da radioterapia neste cenário especificamente em pacientes com tumores de nasofaringe1.

Esse estudo multicêntrico randomizado de fase III incluiu pacientes com carcinoma de nasofaringe metastático ao diagnóstico tratados inicialmente com quimioterapia baseada em cisplatina e 5-FU (PF). Os pacientes com resposta completa ou parcial aos 03 primeiros ciclos de PF eram considerados elegíveis para randomização entre 03 ciclos adicionais de quimioterapia de forma isolada ou associada à radioterapia. Todos os pacientes foram tratados com 33 frações de radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e com doses radicais: 70 Gy sobre o tumor primário e linfonodos retrofaríngeos, 60-66 Gy sobre os linfonodos clinicamente comprometidos e 50-60 Gy sobre os linfonodos de risco para doença subclínica.

Foram incluídos 126 pacientes na análise final do estudo sendo importante mencionar que o estudo foi fechado precocemente antes da inclusão dos 204 pacientes originalmente planejados devido a análise interina feita pelo comitê de ética e pelo comitê de monitoramento dos dados identificar um claro desequilíbrio no número de mortes entre os grupos.

A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (83%) e 95% tinham tumores não-queratinizados indiferenciados – tipo III da antiga classificação da Organização Mundial de Saúde. Com relação aos sítios de doença metastática, 69% dos pacientes tinham 3 ou mais sítios de doença metastática, 72% tinham metástases ósseas, 29% tinham metástases hepáticas e 28% tinham metástases pulmonares.

Após seguimento mediano de 26 meses, os dados de sobrevida global e sobrevida livre de doença evidenciaram um claro e importante benefício para adição da radioterapia ao tratamento quimioterápico conforme figura abaixo:

A sobrevida global em 02 anos foi de 76,4% no grupo da radioquimioterapia versus 54,5% no grupo da quimioterapia isolada – ganho absoluto superior a 20% (HR .42 e p=.004) com 17 mortes entre os pacientes submetidos à radioterapia e 34 mortes entre aqueles que não fizeram radioterapia, sendo todas elas decorrentes do câncer de nasofaringe.

            Com relação à sobrevida livre de progressão, após 01 ano metade dos pacientes submetidos à radioterapia não apresentaram progressão da doença versus apenas 15% daqueles tratados com quimioterapia isolada. Houve 37 progressões de doença no grupo da radioquimioterapia e 56 entre os pacientes que não fizeram radioterapia.

            A análise de toxicidade não demonstrou diferença na toxicidade hematológica, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e toxicidade gastrointestinal entre os grupos. Entre os pacientes submetidos à radioterapia houve 8,1% de dermatite grau III ou mais, 34% de mucosite grau III ou mais e 6,5% de xerostomia grau III ou mais.

            Os dados desse estudo corroboram os achados já publicados na literatura que indicam benefício para adição da radioterapia com dose radical sobre o tumor primário em pacientes com tumores metastáticos ao diagnóstico. Na verdade, o papel da radioterapia no tratamento de tumores metastáticos, especialmente tumores oligometastáticos, tem sido revisitado nos últimos anos e diversos estudos de fase II e fase III têm sido publicados indicando um evidente e expressivo benefício na sobrevida livre progressão e/ou na sobrevida global com a adição ao tratamento sistêmico da radioterapia seja sobre o tumor primário seja sobre todos os sítios de doença metastática em tumores de pulmão de pequenas células2, tumores de pulmão não-pequenas células3,4, tumores de próstata5 e em diversos tumores agrupados de maneira conjunta6-7. A relevância desse estudo reside no fato de ser o primeiro estudo de fase III a claramente demonstrar esse benefício em tumores de nasofaringe.

            Algumas limitações do estudo merecem ser mencionadas. A primeira delas é o uso de um esquema de quimioterapia possivelmente sub-ótimo se comparado ao esquema com gencitabina e cisplatina, embora o uso de um tratamento sistêmico mais eficiente torne a importância e o possível benefício do tratamento local ainda mais evidente. A segunda limitação é a falta de dados mais detalhados sobre o número de sítios de doença metastática dos pacientes, embora saibamos que a maioria deles (69%) tinham 03 ou mais sítios de doença metastática com predomínio de doença óssea (72% dos pacientes tinham metástases ósseas). Por fim, a última limitação, e possivelmente a mais relevante, reside no fato de tratar-se de um estudo realizado em uma população oriental com predomínio de tumores indiferenciados com incertezas em relação à generalização desses resultados para população ocidental na qual há predomínio, segundo dados provenientes dos Estados Unidos, de carcinomas escamosos queratinizados.

            Apesar de tais limitações, o estudo aponta que a adição ao tratamento sistêmico da radioterapia com dose radical direcionada para o tumor primário e linfonodos cervicais em tumores de nasofaringe metastáticos ao diagnóstico pode se tornar o novo padrão a ser seguido, motiva a realização de futuros estudos direcionados à população ocidental para confirmação desses resultados e faz surgir questionamentos sobre a existência ou não de benefício semelhante em outros tumores de cabeça e pescoço. Permanecem também dúvidas sobre o papel da radioterapia direcionada aos sítios de doença metastática e qual a melhor forma de integrar essa nova estratégia aos novos esquemas de tratamento sistêmico atualmente tidos como padrão.

 

Referências bibliográficas:

1- You R, et al. Efficacy and Safety of Locoregional Radiotherapy With Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in De Novo Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 23.

2- Slotman BJ, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015 Jan 3;385(9962):36-42.

3- Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17(12):1672-1682.

4- Iyengar P, et al. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501.

5- Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Systemic Therapy for Advanced or Metastatic

Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) investigators. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomized controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366.

6- Palma DA, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial. J Clin Oncol. 2020 Jun 2.

7- Palma DA, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019;393(10185):2051-2058.

 

Preditores de Sobrevida pós carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço na América do Sul: estudo InterCHANGE


Por Fernando Santos de Azevedo, residente em Oncologia Clínica da Universidade Federal de Goiânia, mentorado da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e Aline Lauda Freitas Chaves, Oncologista Clínica, DOM Oncologia e  presidente do GBCP 

O carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço é mais incidente na América do Sul, sendo Brasil, Argentina, Guiana Francesa e Uruguai com maior número de casos.  Os principais fatores de risco potencialmente modificáveis são tabagismo e etilismo, porém, infecção por HPV de alto risco tem se tornado um importante promotor do CEC de orofaringe. No Brasil, a incidência de tumores p16 positivos é menor comparado a países europeus e da América do Norte e os dados de sobrevida após o diagnostico permanecem escassos.

O InterCHANGE, foi um estudo de caso-controle, multicêntrico, desenhado para melhor entender o papel do HPV, genética, consumo de álcool e tabaco, na etiologia e desfecho clínico dos pacientes com CECCP (cavidade oral, laringe, faringe) nos países latino americanos.  

Na avaliação deste artigo, foram considerados dados prospectivos coletados estudo citado anteriormente, com intuito de avaliar sobrevida dos pacientes com CECCP de várias instituições da América do Sul1.

Os critérios de inclusão foram pacientes com idade maior ou igual a 18 anos e diagnóstico de CECCP entre 2011 a 2017. Os pacientes participaram de uma de uma entrevista conduzida dentro de 6 meses do diagnóstico no qual foram avaliados dados sociodemografios (local de residência ao tempo do recrutamento, sexo, idade, nível educacional, raça ou etnia), estilo de vida (história de tabagismo e etilismo) características clinico patológicas (estágio da doença pelo TNM, sorologia para HPV-16 E6 para pacientes com câncer de orofaringe); E o desfecho primário avaliado foi sobrevida global.

A análise foi baseada em 1463 pacientes com histórico clínico completo. Destes 40.9% tinham câncer de cavidade oral, orofaringe em 27.9%, laringe 25;8% e hipofaringe com 5.3%. A maioria dos pacientes eram brasileiros representando 80,9% da população analisada, Argentina 15.6%, Uruguai 2.2% e Colômbia com 2%. Considerando o estágio clínico da doença, aproximadamente 55.5% dos tumores foram diagnosticados com EC IV.

A sobrevida em 3 anos estimada foi maior nos tumores de laringe, seguido de cavidade oral; intermediaria nos tumores de orofaringe e mais baixa nos tumores de hipofaringe. Figura 1.  Em análise por fatores prognósticos, a sobrevida foi pior em estágios mais avançados, independente da localização do tumor de cabeça e pescoço, baixo nível educacional e tabagismo para câncer de cavidade oral e orofaringe, consumo de álcool para câncer de laringe e orofaringe, sexo masculino e diagnóstico de doença em idade mais avançada para câncer de orofaringe. Em análise de subgrupo de pacientes com carcinoma de orofaringe HPV-positivo, a sobrevida em 3 anos foi maior (75.6%) comparado HPV-negativo (44.6%). Figura 2.

 A mortalidade foi maior em pacientes idosos (maiores que 61 anos de idade com HR de 1.46) e doença estágio avançado, com HR de 11.7, independente do sitio tumoral. Doenças respiratórias e cardiovasculares, causadas pelo tabagismo e etilismo, em pacientes com idade mais tardia ao diagnostico, foram associados a maior mortalidade, no qual destaca por limitada capacidade de garantir tratamento multimodal. Em análise de subgrupo pacientes com tumores de orofaringe HPV negativos possuíam 3.4 vezes maior risco de morte do que pacientes HPV positivo.

Outra informação relevante foi observada na alta proporção de doença EC III e IV na coorte avaliada, com aproximadamente 75% da população analisada incluídas em ambos estágios. Razão provável e frequente do diagnostico tardio, podendo estar relacionada a perda de acesso a cuidados de saúde apropriados, recursos médicos escassos, sistema fragmentado e não consciência dos sinais e sintomas do CCP, assim, atraso no diagnostico segue diretamente relacionado a diminuição do potencial de curabilidade, como relatado anteriormente, fator prognostico independente de sobrevida para todos os sítios de CCP.

Assim, concluímos que maiores esforços devem ser realizados para diagnóstico em estágios mais precoces do CCP na América do Sul no intuito de melhorar sobrevida destes pacientes.

Figura 1.

 

Figura 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referência bibliográfica

1.Predictors of Survival After Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in South America: The InterCHANGE Study Renata Abrahão, Sandra Perdomo, Luis Felipe Ribeiro Pinto, Flávia Nascimento de Carvalho, Fernando Luis Dias, José Roberto V. de Podestá, Sandra Ventorin von Zeidler, Priscila Marinho de Abreu, Marta Vilensky, Raul Eduardo Giglio, José Carlos Oliveira, Matinair Siqueira Mineiro, Luiz P. Kowalski, Mauro K. Ikeda, Mauricio Cuello, Andres Munyo, Paula A. Rodríguez-Urrego, José Antonio Hakim, David Alfonso Suarez-Zamora, Federico Cayol, Marcelo Fernando Figari, Javier Oliver, Valerie Gaborieau, Ruth H. Keogh, Paul Brennan, Maria Paula Curado, and on behalf of the InterCHANGE Group. JCO Global Oncology 2020 :6, 486-499 

 

ASCO 2020 – Highlights sobre Radioterapia no Câncer de Cabeça e Pescoço

 

 

 

 

 

Diego Chaves Rezende Morais (Radiooncologista do Grupo Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru)

O congresso anual da American Society of Clinical Oncology – ASCO de 2020 ocorreu de forma on-line de 29 a 31 de maio. Dois importantes estudos sobre a radioterapia no câncer de cabeça e pescoço foram apresentados e serão discutidos em maiores detalhes: o estudo randomizado fase III DARS1 e o estudo fase II ECOG-ACRIN 33112.

 

  • Estudo DARS: randomised phase III multicentre study of dysphagia-optimised intensity modulated radiotherapy (Do-IMRT) versus standard intensity- modulated radiotherapy (S-IMRT) in head and neck cancer

Esse estudo randomizado fase III tinha como objetivo avaliar o benefício em termos de redução da toxicidade e melhora da deglutição com a estratégia de redução da dose de radioterapia sobre os músculos constrictores da faringe (PCM) através da radioterapia de intensidade modulada (Do-IMRT). O estudo incluiu 112 pacientes com tumores fundamentalmente de orofaringe (97% dos pacientes) os quais foram tratados com radioterapia cervical bilateral seja de forma isolada (apenas 10% dos casos) ou associada à quimioterapia. Alguns detalhes do estudo merecem destaque: pacientes com envolvimento da parede posterior da faringe, da área pós-cricóide ou dos linfonodos retrofaríngeos não foram incluídos uma vez que a proteção dos PCM poderia resultar em subdosagem do volume a ser tratado; a dose de radioterapia utilizada foi de 65 Gy em 30 frações para o tumor primário e linfonodos grosseiramente envolvidos com margem de 1,0 cm (CTV_65) e de 54 Gy em 30 frações sobre os sítios e linfonodos com risco de envolvimento subclínico (CTV_54) a qual pode ser considerada ligeiramente menor das doses habitualmente utilizadas em tumores localmente avançados de cabeça e pescoço tratados com radioterapia definitiva e, por fim, a avaliação dos desfechos de toxicidade era feita tanto pelos pacientes quanto por médicos os quais não sabiam em qual estratégia de tratamento o paciente havia sido incluído minimizando significativamente os possíveis vieses inerentes a essa avaliação.

Nos pacientes com tumores de orofaringe incluídos no braço do Do-IMRT o objetivo seria administrar dose média aos PCM superiores menor do que 50 Gy e aos PCM inferiores dose média menor do que 20 Gy. Duas considerações merecem ser feitas: a dose média nos PMC era calculada levando em consideração apenas o volume dos PMC situado fora do CTV_65 e a região dos PMC situada dentro do PTV_65 não poderia ser protegida durante o planejamento da radioterapia.

Os resultados mostraram que a estratégia de proteger os PCM proporcionou melhora importante e estatisticamente significativa da deglutição quando avaliada pelo MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) composite score 01 ano após o tratamento. Houve também um ganho expressivo no score avaliado pela Performance Status Scale for Head & Neck Cancer nos domínios referentes à normalidade da dieta, capacidade de comer em público e compreensibilidade do discurso bem como na avaliação da capacidade de deglutição através de questionário aplicado diretamente ao paciente com 25% dos pacientes no braço do Do-IMRT relatando deglutição completamente normal após tratamento.

Apesar do número reduzido de pacientes incluídos no estudo e do seguimento ainda curto de apenas 26 meses, o uso Do-IMRT aparenta ser seguro do ponto de vista oncológico com resultados de controle local e sobrevida equivalentes nos dois grupos.

Em suma, o estudo demonstra que a estratégia de se proteger os PCM é exequível e se traduz claramente em menor comprometimento da capacidade de deglutição e melhora da qualidade de vida após “avaliação cega” tanto por parte dos pacientes quanto dos médicos sendo esse o ponto forte dos dados apresentados.

As limitações residem no pequeno número de pacientes incluídos no estudo e no seguimento ainda curto para garantir a segurança oncológica dessa estratégia aparentemente promissora.

Os cuidados a serem mencionados são a seleção adequada dos pacientes com exclusão daqueles com envolvimento dos linfonodos retrofaríngeos e atenção redobrada no delineamento e planejamento a fim de evitar subdosagem no volume de tratamento.

 

  • Estudo ECOG-ACRIN 3311: Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311)

Esse estudo randomizado fase II incluiu 353 pacientes com seguimento mediano de 32 meses portadores de tumores de orofaringe p16 positivo submetidos à cirurgia robótica transoral e esvaziamento cervical. O objetivo principal era demonstrar a segurança oncológica de se desintensificar o tratamento desses pacientes através da estratégia resumida no quadro abaixo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Os 37 pacientes incluídos no braço A (grupo de baixo risco) deveriam ter tumores pT1-2 com linfonodos negativos ou apenas 01 linfonodo positivo sem extravasamento extracapsular E margens livres superiores a 3 mm E ausência de invasão vascular E ausência de invasão perineural. Esses pacientes não eram submetidos a nenhum tratamento adjuvante e essa estratégia proporcionou excelente sobrevida livre de progressão (SLP) em 02 anos de 94%. As limitações que impedem, no momento, tornar essa conduta padrão nos pacientes com apenas 01 linfonodo positivo são o número extremamente pequeno de pacientes incluídos neste braço (apenas 37 pacientes), a ausência de informação sobre quantos pacientes no braço A efetivamente tinham 01 linfonodo positivo, o seguimento ainda curto e o fracasso de tentativas prévias de desintensificação do tratamento em tumores p16 positivos em estudos randomizados fase III prévios3-4. A segurança oncológica de se omitir a radioterapia em pacientes com 01 linfonodo positivo requer, portanto, validação em estudos de fase III futuros.

Os 110 pacientes no braço D (grupo de alto risco) tinham margens positivas (11%) OU 05 ou mais linfonodos positivos (25%) OU extravasamento extracapsular superior a 1 mm (76%) e eram submetidos à radioterapia adjuvante (66Gy em 33 frações) com cisplatina semanal concomitante. Essa estratégia proporcionou SLP em 02 anos de 90,5% com 04 recidivas locais e 03 recidivas à distância. Uma observação importante é que esse grupo representou 30% dos pacientes incluídos no estudo reforçando a importância de identificarmos previamente à cirurgia os pacientes com alto risco de necessitarem de radioquimioterapia adjuvante a fim de se evitarmos o uso da terapia trimodal nos mesmos a qual claramente está associada à maior morbidade aguda e tardia.

Por fim, os pacientes com risco intermediário (margens livres, porém inferiores a 3 mm OU 02 a 04 linfonodos positivos OU presença de extravasamento extracapsular inferior a 1 mm OU presença de invasão vascular OU presença de invasão perineural) foram randomizados para radioterapia adjuvante com dose standard 60 Gy em 30 frações versus radioterapia com dose reduzida 50 Gy em 25 frações. Os resultados foram equivalentes nos dois grupos com SLP em 02 anos de 96% com dose standard e 95% com baixa dose, com 02 recidivas locais no braço de baixa dose e nenhuma no braço com dose padrão. A publicação dos resultados definitivos do estudo com maior seguimento clínico e a apresentação dos resultados do estudo fase II-III PATHOS trial5 poderão tornar a dose de 50 Gy como padrão para os pacientes de risco intermediário em um futuro próximo e tornam necessária e fundamental a comparação em estudos de fase III dessa estratégia com o tratamento não-cirúrgico com radioterapia isolada ou associada à quimioterapia concomitante uma vez que evidências científicas sugerem melhor qualidade de vida com o tratamento não-cirúrgico em tumores de orofaringe6.

 

Referências bibliográficas:

1- Nutting C, et al, on behalf of the DARS Investigators. Results of a randomized phase III study of dysphagia-optimized intensity modulated radiotherapy (Do-IMRT) versus standard IMRT (S-IMRT) in head and neck cancer. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 6508-6508.

 

2- Robert L. Ferris RL, et al. Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311). Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 6500-6500.

 

3- Mehanna H, et al; De-ESCALaTE HPV Trial Group. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):51-60.

 

4- Gillison ML, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):40-50.

 

5- Owadally W, et al. PATHOS: a phase II/III trial of risk-stratified, reduced intensity adjuvant treatment in patients undergoing transoral surgery for Human papillomavirus (HPV) positive oropharyngeal cancer. BMC Cancer. 2015 Aug 27;15:602.

 

6- Nichols AC, et al. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1349-1359.

Questões psicológicas em sobreviventes de câncer de cabeça e pescoço: necessidade de abordagem na reabilitação

 

 

 

Por Christiane Mayena Salgado Bicalho, psicóloga do Grupo DOM Oncologia, membro do GBCP e Aline Lauda Freitas Chaves,, oncologista, Grupo DOM Oncologia e membro do GBCP

As complicações psicológicas associadas ao câncer de cabeça e pescoço e seu tratamento são frequentes, subdiagnosticadas e, frequentemente,  não tratadas1.

A Oral Oncology neste último mês trouxe uma Carta ao Editor apontando sobre essas questões2. Vale a pena comentarmos!

O artigo aponta que os pacientes sobreviventes de câncer de cabeça e pescoço (CCP) tem necessidade de reabilitação complexa devido às repercussões da doença e do tratamento a curto e longo prazo. Os estressores psicossociais incluem desde problemas de fala e deglutição, dor, desfiguração, até estigma, medo de reincidência e questões financeiras, associados a desenvolvimento de sintomas depressivos e ansiosos.

A taxa de depressão clínica entre paciente de CCP é a mais alta entre os pacientes com câncer, indicando um risco de mortalidade 26 a 39% maior do que dos demais pacientes e chance triplicada de não adesão ao tratamento.

A desfiguração facial, a distorção da imagem corporal e a falta de atividade física se relacionam com a depressão em paciente que passam por cirurgia e tratamento de CCP.

Suzuki et al identificaram que sobreviventes de CCP sofrem com sintomas ansiosos e depressivos por período prolongado após cirurgia. Barber et al descobriram que pacientes com sintomas depressivos moderado e grave pré-operatórios tem desempenho funcional pós-operatório significativamente diminuído. Jansem et al mostraram que sintomas depressivos estavam associados a pior sobrevida de pacientes de CCP no primeiro ano de tratamento. Wu et al apontaram alterações funcionais como fatores de risco significativos para a depressão em paciente sobreviventes de CCP.

Lauren et al apontaram a necessidade de investigações mais profundas na relação entre a fisiopatologia da depressão e a progressão do câncer, considerando os distúrbios endócrinos e inflamatórios envolvidos nesses processos. Dropkin et alpostularam sobre os desafios dos pacientes com CCP no tratamento e seus recursos de enfrentamento.

Em conclusão, os distúrbios de saúde mental, como ansiedade e depressão, são prováveis de serem apresentados por pacientes sobreviventes de CCP, indicando a necessidade da identificação e tratamento precoce dos sintomas e a abordagem multidisciplinar na reabilitação desses pacientes.

À parte desta carta ao editor, é oportuno citarmos o estudo de Lydiatt et al, randomizado, duplo cego, comparando escitalopram versus placebo para prevenir depressão em pacientes com câncer de cabeça e pescoço em tratamento. O grupo tratado com escitalopram apresentou menor taxa de depressão que o grupo placebo (24,6 x 10,0% no grupo do escitalopram)3. (figura1)

Figura1

Cuidar da saúde global dos nossos pacientes com CCP é necessário não apenas para melhorar a sobrevida, mas também a qualidade de vida dos mesmos. Envolver a psicologia na equipe multidisciplinar é fundamental!

 

  1. Lydiatt WM, Moran J, BurkeWJ. A review of depression in the head and neck cancer patient. Clin Adv Hematol Oncol. 2009;7(6):397-403.
  2. Kar A, M R A, Bhaumik U, Rao VUS. Psychological issues in head and neck cancer survivors: Need for addressal in rehabilitation. Oral Oncol. 2020:104859. doi:https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2020.104859
  3. Lydiatt WM, Bessette D, Schmid KK, Sayles H, Burke WJ. Prevention of depression with escitalopram in patients undergoing treatment for head and neck cancer: randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;139(7):678-686. doi:10.1001/jamaoto.2013.3371

 

 

Durvalumabe com ou sem tremelimumabe no CECCP recidivado ou metastático

Por Fernando Santos de Azevedo, residente em Oncologia Clínica da Universidade Federal de Goiânia, mentorado da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e Aline Lauda Freitas Chaves, Oncologista Clínica, DOM Oncologia e  presidente do GBCP

            A imunoterapia é um tratamento bem estabelecido no tratamento do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço recidivado ou metastático (CECPRM), tanto na primeira linha (estudo Keynote 048) quanto na segunda linha (estudo CheckMate 141). Paralelo a estes, novos estudos com outros inibidores de checkpoint estão em andamento, tanto na doença localmente avançada quando na recidivada/metastática1,2.

            Durvalumabe é um anti-PDL1 e tremelimumabe é um anti-CTLA4. A associaçao de ambos agentes imunoterapêuticos tem efeito aditivo e sinérgico.

O estudo Eagle é um fase III, multicêntrico, global,  randomizado, aberto, que comparouDurvalumabe isolado,  Durvalumabe associado a Tremelimumabe versus terapia padrão em pacientes com CECPRM que progrediram durante ou depois de terapia sistêmica paliativa de um regime contendo platina ou progrediram dentro de 6 meses da última dose administrada de platina como parte do tratamento multimodal de intenção curativa3.

Os pacientes foram randomizados em três braços (1:1:1), Durvalumabe 10mg/kg a cada 2 semanas, Durvalumabe 20mg/kg a cada 4 semanas associado a Tremelimumabe 1mg/kg a cada 2 semanas por 4 ciclos seguido de Durvalumabe 10mg/kg a cada 2 semanas e o terceiro braço com a terapia padrão a escolha do investigador (cetuximabe, docetaxel, paclitaxel, metotrexato, 5-fluoracil, TS-01 ou Capecitabina). O tratamento foi continuado até progressão de doença, toxicidade limitante ou início de uma terapia alternativa.

A estratificação ocorreu de acordo com a expressão de PD-L1 em qualquer intensidade (método VENTANA PD-L1 SP263 IHC) usando cut-off de ≥ 25% nas  células tumorais (TC) , localização do tumor ou status HPV (avaliado por FISH, IHQ ou PCR) e tabagismo.  Os dois end points primários avaliados foram sobrevida global (SG) para Durvalumabe e Durvalumabe associado a Tremelimumab versus terapia padrão.  

O estudo foi negativo,  não demonstrando benefício estatisticamente significativo de sobrevida para imunoterapia comparado a  terapia padrão na 2ª linha para pacientes com CECPRM. Nenhuma diferença de sobrevida global foi observada para Durvalumabe versus Terapia padrão (HR 0.88 p= 0.20) ou para Durvalumabe mais Tremelimumabe versus terapia padrão (HR 1.04 p = 0.76). As taxa de sobrevida em 12 meses foi de 37% para Durvalumabe comparado a 30.5% para terapia padrão e similares diferenças foram vistas em 18 e 24 meses, embora numericamente mais altas, não foram significativas. Nos pacientes que apresentavam expressão de TC ≥25% a mediana de SG foi de 9.8 meses para Durvalumab, 4.8 meses para Durvalumabe associado Tremelimumabe e 9 meses para terapia padrão. Um dado inesperado de sobrevida global foi notado para braço de terapia padrão de 8.3 meses, desfecho mais alto do que os valores medianos de SG para braço de terapia padrão reportados em estudos similares com inibidores de PD-L1 (5.1 – 6.9 meses), diferença explicada possivelmente devido a livre escolha da terapia padrão pelo investigador.  Eventos adversos grau ≥ 3 ocorreram em 10.1% dos pacientes recebendo Durvalumab, 16.3% para Durvalumab mais Tremelimumab e 24.2% recebendo terapia padrão.  Deste modo, embora Durvalumabe tenha demonstrado atividade antitumoral e tolerabilidade, o objetivo primário do estudo não foi alcançado. Figura 1

Uma subanálise deste estudo foi apresentado na ASCO 2020, que demonstrou ganho de sobrevida para pacientes com alta carga de mutação (TMB), abrindo caminhos para novos marcadores em futuros estudos clínicos4. Figura 2

Figura 1

 

Figura 2

CEC de cabeça e pescoço recidivado ou metastático: novas opções na 1ª. linha de tratamento. Resumo do estudo Keynote 048

Por Gilberto Castro Junior – oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e Hospital Sírio Libanês e membro do GBCP

O Estudo KN048 é um estudo multicêntrico internacional que investigou pembrolizumabe isoladamente ou em combinação com Quimioterapia (5-FU + Carboplatina ou Cisplatina) no cenário do carcinoma de células escamosas de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe, metastático ou recidivado localmente sem possibilidade de resgate com cirurgia ou radioterapia. Este estudo teve a participação de diversos centros de pesquisa brasileiros. O braço controle foi a combinação de cetuximabe com a mesma quimioterapia, conhecido como regime EXTREME, que na verdade foi o último avanço em termos de tratamento de primeira linha dessa doença, há 11 anos.

O estudo foi positivo e demonstrou ganho de sobrevida global na comparação de pembrolizumabe monoterapia (200mg EV a cada 3 semanas) vs EXTREME, nos pacientes cuja neoplasia apresentava CPS (12·3 meses vs 10·3 meses, HR=0·78, p=0·0086) superior a 1 e 20  (mediana 14·9 meses vs 10·7 meses, HR=0·61, p=0·0007)).  Da mesma forma, o estudo foi positivo na comparação de pembrolizumabe + quimioterapia vs EXTREME, independentemente da expressão de PD-L1 avaliada por CPS (13·0 meses vs 10·7 meses, HR 0·77, p=0·0034). Em termos de resposta, pembrolizumabe isoladamente ofereceu uma taxa de resposta de 19% em comparação com EXTREME 35%, enquanto a combinação pembrolizumabe + quimioterapia teve uma resposta muito semelhante à do EXTREME 36%. Chama atenção que a duração de resposta foi significantemente superior nos pacientes respondedores tratados com pembrolizumabe (23.4 meses), em comparação a EXTREME (4.5 meses), o que não se observou com a combinação pembrolizumabe + quimioterapia (6.7 meses). O perfil de segurança favorece pembrolizumabe isoladamente em comparação com o regime EXTREME e a combinação pembrolizumabe + quimioterapia não mostra grandes diferenças em relação ao EXTREME.

Estes dados em conjunto suportam a utilização de pembrolizumabe como terapia de primeira nestes pacientes, tendo inclusive já indicação em bula no Brasil (29/10/2019).

Biomarcadores na quimioterapia de indução

Estudo conduzido em Barretos pelo Dr Pedro de Marchi avalia a função dos SNPs (single-nucleotide polymorphism) na toxicidade da quimioterapia de indução baseada em cisplatina e paclitaxel em pacientes com câncer de cabeça e pescoço avançado.

Por Pedro De Marchi, Oncologista Clínico do Hospital de Câncer de Barretos e membro do GBCP

Embora a quimioterapia de indução em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço localmente avançado (LAHNSCC) ainda seja controversa é uma estratégias muitas vezes utilizada na prática clínica. No entanto está potencialmente associada a eventos adversos graves. O desenvolvimento de biomarcadores relacionados à toxicidade à quimioterapia de indução poderia auxiliar na seleção de possíveis candidatos a essa modalidade terapêutica. Este estudo avaliou a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes relacionados a metabolismo de drogas e toxicidade a 3 ciclos de quimioterapia de indução com cisplatina 80mg/m2 + paclitaxel 175mg/m2 em participantes do ensaio clínicio de fase II NCT00959387. Os 59 participantes foram avaliados em relação a 47 genes metabólicos (366 SNPs). As toxicidades foram classificadas (CTCAE 3.0) e a análise estatística foi realizada. Resultados: os SNPs rs8187710 (ABCC2) e rs1801131 (MTHFR) foram associados ao aumento do risco de toxicidade gastrointestinal, enquanto os SNPs rs3788007 (ABCG1) e rs4148943 (CHST3) foram associados à diminuição do risco. Dois outros SNPs, rs2301159 (SLC10A2) e rs2470890 (CYP1A2), foram associados ao aumento do risco de toxicidade hematológica. No entanto, esses SNPs não permaneceram significativos após o ajuste para múltiplas comparações. Conclusões: Este estudo não demonstrou relação entre SNPs e toxicidade para quimioterapia de indução em pacientes com LAHNSCC. O pequeno número de pacientes pode ter afetado os resultados.

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