Nivolumabe no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço: 3 recentes atualizações do CHECKMATE 141

Por Aline Lauda Freitas Chaves, oncologista clínica da DOM Clínica de Oncologia – membro do GBCP

Assim como em diversos tipo de tumores, a imunoterapia já demonstrou seu papel no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECCP). O primeiro estudo fase III publicado, CHECKMATE 141, randomizou pacientes com doença recidivada ou metastática, platino refratário, entre nivolumabe 3mg/kg a cada 15 dias versus tratamento a escolha do investigador (docetaxel, methotrexate ou cetuximabe). Na análise geral o braço com com nivolumabe apresentou aumento de sobrevida global (SG) (7,5 versus5,1 meses, HR 0,70), além de aumento de taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses (19,7% versus9,9%) e de taxa de resposta (13,3% versus5,8%), tornando então o nivolumabe como tratamento de escolha nos pacientes com CECCP recidivado ou metastático1.

Três recentes publicações avaliaram subgrupos específicos de pacientes incluídos neste estudo:

  • Eficácia e segurança segundo a idadeOral Oncology, Julho/20192
  • Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabeClinical Cancer Research, Junho/20193
  • Nivolumabe além da progressão definida por RECISTCancer, Setembro/20194

 

Eficácia e segurança do uso de nivolumabe segundo a idade do paciente

Sabidamente a idade é um dos fatores que tem impacto na sobrevida dos pacientes com CECCP submetidos a tratamento oncológico. Vários estudos demonstraram que pacientes acima de 70 anos não tem o mesmo beneficio que os pacientes mais jovens. Nesta análise post hocdo CHECKMATE 141, Saba e colaboradores avaliaram a eficácia e segurança de nivolumabe pela idade – categorizada como maior ou menor que 65 anos. Na análise inicial, 68 pacientes (28,3%) que receberam nivolumabe e 45 pacientes (37,2%) que receberam quimioterapia tinham mais que 65 anos. A taxa de SG em 30 meses foi 11,2% (<65anos) e 13% (> 65 anos) no grupo submetido a nivolumabe comparando com 1,4% (<65 anos) e 3,3%  (>65anos) no grupo submetido a quimioterapia. Nivolumabe foi melhor tolerado que a quimioterapia em todas as faixas etárias.

Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabe

A adição do cetuximabe (anticorpo anti-EGFR) a quimioterapia foi o primeiro tratamento a demonstrar ganho na sobrevida global nos pacientes com CECCP platino sensíveis. Por isso, desde 2008 o protocolo EXTREME (cetuximabe, fluorouracil e platina) foi o regime padrão no tratamento destes pacientes. Sabe-se que além de anti-EGFR, cetuximabe modula a resposta imunológica e pode afetar a eficácia de imunoterapia subsequente. No estudo CHECKMATE 141 o uso prévio de cetuximabe foi um dos critérios utilizados para estratificar os pacientes. Ferris et al publicaram recentemente a análise do impacto do uso prévio de cetuximabe nesta população. Pacientes expostos a cetuximabe antes do nivolumabe tiveram sobrevida mediana de 7,1 meses versus 5,1 meses  dos pacientes submetidos a quimioterapia (HR, 0.84; 95% CI, 0.62–1.15). Nos pacientes sem a exposição previa a cetuximabe a SG mediana foi 8,2 meses versus 4,9 meses no grupo submetido a quimioterapia (HR, 0.52; 95% CI, 0.35–0.77). Nivolumabe mostrou-se eficaz independente do uso prévio de cetuximabe, porém o beneficio mostrou-se ser maior em pacientes sem uso prévio desta droga.

Nivolumabe além da progressão

Como sabemos, o modelo de resposta aos inibidores de checkpoint é diferente da quimioterapia padrão. A avalição de resposta pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)  pode gerar uma suspenção prematura do tratamento imunoterápico. O estudo CHECKMATE 141 permitia a manutenção do tratamento com nivolumabe se o paciente apresentasse progressão por RECIST mas estivesse com performance status estável. O tratamento era mantido até uma nova progressão (definida como um novo aumento de 10% no volume tumoral). Dos 240 pacientes randomizados para nivolumabe, 146 apresentaram progressão (pelo RECIST) – destes, 62 receberam tratamento além da progressão. Sessenta pacientes tiveram avaliação de resposta após a continuidade do nivolumabe – sendo que 25% destes mantiveram doença estável, 25% tiveram redução na lesão alvo e 5% tiveram redução maior que 30%. A mediana de sobrevida global destes pacientes tratados além da progressão foi de 12,7meses (9,7-14,6 meses). A segurança do tratamento não foi afetada.

 

Os três estudos apresentados demonstram que a imunoterapia com nivolumabe em pacientes platino refratários mantem seu benefício independente da idade e uso prévio do cetuximabe. Importante notar que o benefício é maior se pacientes não foram expostos a esta droga anteriormente. O estudo da manutenção de nivolumabe após progressão é gerador de hipótese e como tal não deve ser adotado de rotina. Novos estudos avaliando esse tópico devem ser realizados, principalmente com o uso de biomarcadores, selecionando melhor os pacientes.

Referências

  1. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856–67.
  2. Saba FS, Blumenschei GJ, Guigay J et al. Nivolumab versus investigator’s choice in patients with recurrent or T metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Efficacy and safety in CheckMate 141 by age. Oral Oncology 96 (2019) 7–14
  3. Ferris RL, Licitra L, Fayette J. et al. Nivolumab in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Efficacy and Safety in CheckMate 141 by Prior Cetuximab Use. Clin Cancer Res June 25 2019
  4. Haddad RConcha-Benavente FBlumenschein G Jret al. Nivolumab treatment beyond RECIST-defined progression in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in CheckMate 141: A subgroup analysis of a randomized phase 3 clinical trial. Cancer. 2019 Sep 15;125(18):3208-3218
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Highlights ESMO 2018 parte II: estudo KEYNOTE 048

Por Dr Gilberto Castro Jr, Oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e Hospital Sírio Libanês, SP. 

O KEYNOTE 048 é um estudo de fase 3, aberto, randomizado, de três braços, que comparou quimioterapia aos moldes do estudo EXTREME (cetuximabe, cisplatina e fluorouracil – PFE) com pembrolizumabe 200mg a cada 03 semanas isolado (I) ou associado à quimioterapia sem cetuximabe (PF + I) para pacientes com diagnóstico de carcinoma escamocelular de cabeça e pescoço recidivado ou metastático (CECCP R/M) em primeira linha. Os objetivos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Foi apresentada a segunda análise interina na ESMO 2018, com 882 pacientes recrutados. A análise por subgrupo considerava o escore combinado positivo (CPS) ≥ 20 ou ≥ 1. A SG dos pacientes que receberam pembrolizumabe foi superior a dos pacientes submetidos à PFE (com CPS ≥ 20, mediana de 14,9 vs 10,7 meses e p = 0,0007 e com CPS ≥ 1, mediana 12,3 vs 10,3 meses e p = 0,0086). O braço I não prolongou a SLP em CPS ≥ 20 (p = 0,5), e por conseguinte não foram feitas outras análises de SLP para I vs PFE. A SG do braço PF + I foi não-inferior e superior a PFE para a população total (mediana 13,0 vs 10,7 meses e p = 0,0034). Apesar de a taxa de resposta global confirmada (ORR) dos pacientes tratados com quimioterapia ser melhor que a dos pacientes tratados com imunoterapia isolada, a duração da resposta foi marcantemente melhor para os pacientes do braço I, com duração de resposta mediana, entre os pacientes com CPS ≥ 20, de 20,9 meses frente a 4,2 meses para os pacientes do braço PFE. Quanto aos efeitos colaterais, os pacientes que receberam imunoterapia isolada apresentaram 17% de efeitos adversos grau 3 ou 4, enquanto os outros grupos que receberam quimioterapia apresentaram 69% (esquema PFE) e 71% (esquema PF + I). Esses achados devem levar à incorporação do pembrolizumabe, seja em uso isolado ou em combinação com quimioterapia, para o tratamento de primeira linha dos pacientes com CECCP R/M.

O Câncer de Cabeça e Pescoço no GLOBOCAN 2018

Por Gabriela Freitas Chaves, oncologista do  Hospital Integrado do Câncer Materdei 

GLOBOCAN é um projeto do IARC (International Agency for Research on Cancer) que avalia estimativas de incidência e mortalidade por câncer, através de dados de cada país/região, utilizando métodos estatísticos variados e gerando dados de alta qualidade.

Em setembro de 2018 foram liberados os dados do novo GLOBOCAN, englobando 36 sítios de câncer, com dados de 185 países.

Como dados gerais temos:
Há um crescimento contínuo e rápido na incidência e mortalidade por câncer em todo o mundo;
Estimam-se, para 2018, 18.1 milhões de novos casos de câncer (17 milhões, excluindo pele não-melanoma) e 9.6 milhões de mortes relacionadas ao câncer;
O risco cumulativo de incidência indica que 1 em cada 8 homens e 1 em cada 10 mulheres desenvolverão a doença ao longo da vida.

 O QUE O NOVO GLOBOCAN TRAZ DE NOVO SOBRE O CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO?

 Os subsítios da cabeça e pescoço avaliados no GLOBOCAN foram:

 -Lábio e cavidade oral (C00-C06)
– Glândula salivar (C07-C08)
– Orofaringe (C09-C10)
– Nasofaringe (C11)
– Hipofaringe (C12-C13)
– Laringe (C32)
– Tireóide (C73)

Quando se somam todos os subsítios, estes tumores ocupam o TERCEIRO lugar em incidência, com 1.454.892 novos casos em 2018, ficando atrás somente dos tumores de pulmão (2.093.876) e mama (2.088.849) e à frente do câncer de próstata (1.276.106) .
Quando analisamos os sexos separadamente, os tumores de cabeça e pescoço são a quarta causa mais comum de câncer em homens (796.946 casos), ficando atrás de pulmão, próstata e colorretal. Nas mulheres também são a quarta causa mais comum (657.966 casos), atrás de mama, colorretal e pulmão, sendo os tumores de tireoide o mais frequentes nesta população (436.344 casos).
A incidência pode variar de acordo com a região do mundo. Nos países em desenvolvimento, em homens, o câncer de lábio e cavidade oral por si só é o terceiro em incidência, em parte pela alta taxa da doença na Índia, que corresponde a 36% da população de países com baixo índice de desenvolvimento humano (IDH).
Entender as estatísticas mundiais sobre câncer, no nosso caso o câncer de cabeça e pescoço, é essencial para propormos medidas de prevenção e diagnóstico precoce. Medidas como políticas anti-tabagismo, vacinação contra o HPV e melhora das condições da saúde oral e dieta da população terão um impacto significativo na incidência e mortalidade desta doença.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referências:

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018;0: 1-31.

Antonia S, Soerjomatarama I, Møllerb B et al. An assessment of GLOBOCAN methods for deriving national estimates of cancer incidence. Bulletin of the World Health Organization 2016;94:174-184.

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Estudos preliminares demonstram que PET CT após quimioterapia de indução pode auxiliar na condução do paciente com câncer de cabeça e pescoço

Por Dr Ulisses Ribaldo Nicolau (Oncologista – AC Camargo Cancer Center)

    Existe um crescente interesse na utilização de avaliações por imagem morfo-metabólicas no manejo clínico de pacientes portadores de tumores de cabeça e pescoço, com destaque para o uso do 18.FDG PET/CT em diversas etapas do tratamento. Estudos publicados na última década demonstraram o potencial uso do 18.FDG PET/CT no manejo destes pacientes pelo seu papel no estadiamento (pode mudar o estadiamento e acarretar mudança no planejamento terapêutico em 13,7% dos casos) [1], investigação de sítio primário para pacientes portadores de disseminação linfonodal cervical por carcinoma espinocelular (CEC) de sítio primário indeterminado (capacidade de elucidar o sítio primário da neoplasia em 29% dos casos quando 18.FDG PET/CT foi incluído na investigação, levando a mudança no planejamento terapêutico de 25% dos casos) [2], abordagem de linfonodos cervicais regionais após radioquimioterapia e seguimento clínico (alto valor preditivo negativo, para pacientes portadores de CCP estadiados como N2 ou N3, dispensando o esvaziamento cervical planejado) [3] , e no planejamento da radioterapia [1-4].

    Devido à crescente demanda por se individualizar terapias, discute-se ainda o potencial uso de avaliações de resposta tumoral morfo-metabólicas precocemente no curso de terapias anti-neoplásicas visando melhor seleção de pacientes portadores de tumores responsivos à terapia em curso, evitando-se toxicidades e efeitos adversos de tratamentos precocemente passíveis de avaliação de eficácia, viabilizando, portanto, selecionar pacientes a prosseguirem no tratamento em curso ou mudança de estratégia terapêutica durante suas etapas iniciais [5].

     Devido elevadas taxas de toxicidade do tratamento quimio e radioterápico dos pacientes portadores de CCP, com mais de 70% dos pacientes apresentando toxicidades grau 3 ou maior, o AC Camargo Cancer Center iniciou estudo clínico em 2010 em que se avaliou o uso precoce do 18.FDG PET/CT em pacientes tratados por CCP localmente avançado tratados com quimioterapia de indução com regimes triplos contendo taxanes, platina e 5-Fluorouracil seguido de radioquimioterapia. Pacientes eram estadiados e tinham avaliação de resposta à quimioterapia de indução após o segundo ciclo, conforme prática clínica standard, e posteriormente ao término da radioquimioterapia. Previamente ao primeiro ciclo de quimioterapia de indução e 14 dias após o primeiro ciclo foram realizadas avaliações por 18.FDG PET/CT, em momentos nos quais eram registrados os SUV máximos no tumor primário e na estação linfonodal cervical regional. Foram recrutados 49 pacientes entre 2010 e 2013. Dentre os achados relevantes em análise realizada após um seguimento mediano de 44,3 meses, detectou-se significativa maior sobrevida livre de progressão tumoral para pacientes cujo SUV em linfonodos cervicais tiveram queda de SUV Máximo após o primeiro ciclo de indução.

     Ainda, dentre pacientes cujos linfonodos cervicais apresentaram-se responsivos ao primeiro ciclo de quimioterapia de indução e que tiveram queda de SUV Máximo no tumor primário acima de 45%, detectou-se ganho ainda mais relevante para sobrevida livre de progressão tumoral (HR 0.23, 95% CI 0.040-0.0498; p=0,028) e sobrevida global (HR = 0.11, 95% CI 0.013±0.96; p = 0.046). Adicionalmente, dentre os pacientes portadores de CCP de sítio primário de orofaringe com doença HPV-relacionada responsivos à quimioterapia de indução e que apresentaram queda de SUV acima de 45% (18 pacientes), nenhum apresentou recidiva tumoral ou óbito, o que segundo os autores levanta a possibilidade do uso desta estratégia terapêutica na estratificação de risco e potencial seleção de pacientes estudados para terapias de de-intensificação em pacientes com CEC orofaringe HPV-relacionado [6].
Considerando-se tratar-se de um estudo piloto, os autores sugerem estudos adicionais que corroborem os seus achados e os validem.

1. Lonneux, M., et al., Positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose improves staging and patient management in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter prospective study. J Clin Oncol. 28(7): p. 1190-5.
2. Johansen, J., et al., Prospective study of 18FDG-PET in the detection and management of patients with lymph node metastases to the neck from an unknown primary tumor. Results from the DAHANCA-13 study. Head Neck, 2008. 30(4): p. 471-8.
3. Mehanna, H., et al., PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 374(15): p. 1444-54.
4. Duprez, F., et al., Adaptive dose painting by numbers for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80(4): p. 1045-55.
5. de Bree, R., et al., Response assessment after induction chemotherapy for head and neck squamous cell carcinoma: From physical examination to modern imaging techniques and beyond. Head Neck. 39(11): p. 2329-2349.
6. Nicolau, U.R., et al., Early metabolic 18F-FDG PET/CT response of locally advanced squamous-cell carcinoma of head and neck to induction chemotherapy: A prospective pilot study. PLoS One. 13(8): p. e0200823.

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IMRT é custo efetivo no SUS

   A radioterapia é um dos principais tratamentos do câncer de cabeça e pescoço. Periodicamente são incorporadas novas tecnologias, com o intuito de aumentar a eficácia e diminuir os efeitos colaterais deste tratamento nos pacientes portadores de CCP. A radioterapia por intensidade modulada foi mundialmente incorporada no tratamento destes tumores, garantindo menores efeitos colaterais, principalmente relativo a menor taxa de xerostomia (boca seca) e disfagia. No Brasil, essa tecnologia ainda não foi incorporada no sistema público (SUS), tendo pareceres negativos de órgãos reguladores. O impacto econômico da inserção desta nova tecnologia nos países em desenvolvimento era desconhecido até recentemente. Um importante estudo capitaneado pelo radio-oncologista Dr Gustavo Nader Marta, avaliou o custo-efetividade da radioterapia por intensidade modulada (IMRT) comparada a radioterapia conformacionada em 3D no sistema de saúde pública do Brasil. Utilizando modelos estruturados de análise de custo efetividade e baseando-se nos estudos publicados sobre IMRT no tratamento do câncer de cabeça e pescoço, os autores concluíram que IMRT é custo efetivo comparado a radioterapia conformacional na realidade pública brasileira.

Este é um estudo fundamental para apoiar a inclusão de IMRT no SUS. Associando os dados positivos de custo efetividade e a menor taxa de eventos adversos do tratamento tem-se argumentações sólidas para a inclusão de IMRT no SUS.

1. Marta GN, Silva V, Andrade Carvalho H, Arruda FF, Hanna SA, Gadia R, et al. Intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer: systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2014;110(1):9-15
2. Radioterapia com intensidade modulada para câncer de cabeça e pescoço. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no SUS. http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2015/Relatorio_IMRT_TumorCabecaPescoco_CP.pdf, acessado em 24/08/2018
3. ARTA, Gustavo Nader; WELTMAN, Eduardo e FERRIGNO, Robson. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) versus 3-dimensional conformal radiation therapy (3D-CRT) for head and neck cancer: cost-effectiveness analysis. Rev. Assoc. Med. Bras.[online]. 2018, vol.64, n.4 [citado 2018-08-24], pp.318-323

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