Nivolumabe no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço: 3 recentes atualizações do CHECKMATE 141

Por Aline Lauda Freitas Chaves, oncologista clínica da DOM Clínica de Oncologia – membro do GBCP

Assim como em diversos tipo de tumores, a imunoterapia já demonstrou seu papel no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECCP). O primeiro estudo fase III publicado, CHECKMATE 141, randomizou pacientes com doença recidivada ou metastática, platino refratário, entre nivolumabe 3mg/kg a cada 15 dias versus tratamento a escolha do investigador (docetaxel, methotrexate ou cetuximabe). Na análise geral o braço com com nivolumabe apresentou aumento de sobrevida global (SG) (7,5 versus5,1 meses, HR 0,70), além de aumento de taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses (19,7% versus9,9%) e de taxa de resposta (13,3% versus5,8%), tornando então o nivolumabe como tratamento de escolha nos pacientes com CECCP recidivado ou metastático1.

Três recentes publicações avaliaram subgrupos específicos de pacientes incluídos neste estudo:

  • Eficácia e segurança segundo a idadeOral Oncology, Julho/20192
  • Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabeClinical Cancer Research, Junho/20193
  • Nivolumabe além da progressão definida por RECISTCancer, Setembro/20194

 

Eficácia e segurança do uso de nivolumabe segundo a idade do paciente

Sabidamente a idade é um dos fatores que tem impacto na sobrevida dos pacientes com CECCP submetidos a tratamento oncológico. Vários estudos demonstraram que pacientes acima de 70 anos não tem o mesmo beneficio que os pacientes mais jovens. Nesta análise post hocdo CHECKMATE 141, Saba e colaboradores avaliaram a eficácia e segurança de nivolumabe pela idade – categorizada como maior ou menor que 65 anos. Na análise inicial, 68 pacientes (28,3%) que receberam nivolumabe e 45 pacientes (37,2%) que receberam quimioterapia tinham mais que 65 anos. A taxa de SG em 30 meses foi 11,2% (<65anos) e 13% (> 65 anos) no grupo submetido a nivolumabe comparando com 1,4% (<65 anos) e 3,3%  (>65anos) no grupo submetido a quimioterapia. Nivolumabe foi melhor tolerado que a quimioterapia em todas as faixas etárias.

Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabe

A adição do cetuximabe (anticorpo anti-EGFR) a quimioterapia foi o primeiro tratamento a demonstrar ganho na sobrevida global nos pacientes com CECCP platino sensíveis. Por isso, desde 2008 o protocolo EXTREME (cetuximabe, fluorouracil e platina) foi o regime padrão no tratamento destes pacientes. Sabe-se que além de anti-EGFR, cetuximabe modula a resposta imunológica e pode afetar a eficácia de imunoterapia subsequente. No estudo CHECKMATE 141 o uso prévio de cetuximabe foi um dos critérios utilizados para estratificar os pacientes. Ferris et al publicaram recentemente a análise do impacto do uso prévio de cetuximabe nesta população. Pacientes expostos a cetuximabe antes do nivolumabe tiveram sobrevida mediana de 7,1 meses versus 5,1 meses  dos pacientes submetidos a quimioterapia (HR, 0.84; 95% CI, 0.62–1.15). Nos pacientes sem a exposição previa a cetuximabe a SG mediana foi 8,2 meses versus 4,9 meses no grupo submetido a quimioterapia (HR, 0.52; 95% CI, 0.35–0.77). Nivolumabe mostrou-se eficaz independente do uso prévio de cetuximabe, porém o beneficio mostrou-se ser maior em pacientes sem uso prévio desta droga.

Nivolumabe além da progressão

Como sabemos, o modelo de resposta aos inibidores de checkpoint é diferente da quimioterapia padrão. A avalição de resposta pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)  pode gerar uma suspenção prematura do tratamento imunoterápico. O estudo CHECKMATE 141 permitia a manutenção do tratamento com nivolumabe se o paciente apresentasse progressão por RECIST mas estivesse com performance status estável. O tratamento era mantido até uma nova progressão (definida como um novo aumento de 10% no volume tumoral). Dos 240 pacientes randomizados para nivolumabe, 146 apresentaram progressão (pelo RECIST) – destes, 62 receberam tratamento além da progressão. Sessenta pacientes tiveram avaliação de resposta após a continuidade do nivolumabe – sendo que 25% destes mantiveram doença estável, 25% tiveram redução na lesão alvo e 5% tiveram redução maior que 30%. A mediana de sobrevida global destes pacientes tratados além da progressão foi de 12,7meses (9,7-14,6 meses). A segurança do tratamento não foi afetada.

 

Os três estudos apresentados demonstram que a imunoterapia com nivolumabe em pacientes platino refratários mantem seu benefício independente da idade e uso prévio do cetuximabe. Importante notar que o benefício é maior se pacientes não foram expostos a esta droga anteriormente. O estudo da manutenção de nivolumabe após progressão é gerador de hipótese e como tal não deve ser adotado de rotina. Novos estudos avaliando esse tópico devem ser realizados, principalmente com o uso de biomarcadores, selecionando melhor os pacientes.

Referências

  1. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856–67.
  2. Saba FS, Blumenschei GJ, Guigay J et al. Nivolumab versus investigator’s choice in patients with recurrent or T metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Efficacy and safety in CheckMate 141 by age. Oral Oncology 96 (2019) 7–14
  3. Ferris RL, Licitra L, Fayette J. et al. Nivolumab in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Efficacy and Safety in CheckMate 141 by Prior Cetuximab Use. Clin Cancer Res June 25 2019
  4. Haddad RConcha-Benavente FBlumenschein G Jret al. Nivolumab treatment beyond RECIST-defined progression in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in CheckMate 141: A subgroup analysis of a randomized phase 3 clinical trial. Cancer. 2019 Sep 15;125(18):3208-3218
blog ESMO

Highlights ESMO 2018 parte II: estudo KEYNOTE 048

Por Dr Gilberto Castro Jr, Oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e Hospital Sírio Libanês, SP. 

O KEYNOTE 048 é um estudo de fase 3, aberto, randomizado, de três braços, que comparou quimioterapia aos moldes do estudo EXTREME (cetuximabe, cisplatina e fluorouracil – PFE) com pembrolizumabe 200mg a cada 03 semanas isolado (I) ou associado à quimioterapia sem cetuximabe (PF + I) para pacientes com diagnóstico de carcinoma escamocelular de cabeça e pescoço recidivado ou metastático (CECCP R/M) em primeira linha. Os objetivos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Foi apresentada a segunda análise interina na ESMO 2018, com 882 pacientes recrutados. A análise por subgrupo considerava o escore combinado positivo (CPS) ≥ 20 ou ≥ 1. A SG dos pacientes que receberam pembrolizumabe foi superior a dos pacientes submetidos à PFE (com CPS ≥ 20, mediana de 14,9 vs 10,7 meses e p = 0,0007 e com CPS ≥ 1, mediana 12,3 vs 10,3 meses e p = 0,0086). O braço I não prolongou a SLP em CPS ≥ 20 (p = 0,5), e por conseguinte não foram feitas outras análises de SLP para I vs PFE. A SG do braço PF + I foi não-inferior e superior a PFE para a população total (mediana 13,0 vs 10,7 meses e p = 0,0034). Apesar de a taxa de resposta global confirmada (ORR) dos pacientes tratados com quimioterapia ser melhor que a dos pacientes tratados com imunoterapia isolada, a duração da resposta foi marcantemente melhor para os pacientes do braço I, com duração de resposta mediana, entre os pacientes com CPS ≥ 20, de 20,9 meses frente a 4,2 meses para os pacientes do braço PFE. Quanto aos efeitos colaterais, os pacientes que receberam imunoterapia isolada apresentaram 17% de efeitos adversos grau 3 ou 4, enquanto os outros grupos que receberam quimioterapia apresentaram 69% (esquema PFE) e 71% (esquema PF + I). Esses achados devem levar à incorporação do pembrolizumabe, seja em uso isolado ou em combinação com quimioterapia, para o tratamento de primeira linha dos pacientes com CECCP R/M.

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