A redução substancial na dose e no volume da radioterapia eletiva pode trazer resultados benéficos na redução da toxicidade sem comprometer o controle tumoral locorregional em pacientes com carcinoma de orofaringe associado ao papilomavírus humano (HPV) tratados com quimioterapia definitiva. Esta é a conclusão do estudo Evaluation of Substantial Reduction in Elective Radiotherapy Dose and Field in Patients With Human Papillomavirus–Associated Oropharyngeal Carcinoma Treated With Definitive Chemoradiotherapy, publicado na revista JAMA Oncology.

Neste estudo, a redução do volume e dose de radioterapia de 30 Gy para as regiões eletivas, com quimioterapia concomitante, foi uma abordagem associada a uma taxa de controle locorregional de 24 meses de 97,0% e sobrevida global de 95,1%. O resultado foi obtido a partir de uma coorte de 276 pacientes com carcinoma de orofaringe localmente avançado, positivo para HPV. A conclusão dos autores com esses achados é que a redução maior da radioterapia em regiões eletivas foi viável, mantendo o controle do tumor locorregional.

Convidado pelo GBCP para comentar este estudo, Dr. Douglas Guedes de Castro, radio-oncologista do A.C.Camargo Cancer Center, destaca que tendo em vista o prognóstico mais favorável dos pacientes com câncer da orofaringe associados ao HPV, as estratégias de desescalonamento para reduzir toxicidade e melhorar qualidade de vida têm sido bastante testadas, seja com redução da dose e volume da radioterapia ou com modificação do tratamento sistêmico.

Ele explica que, neste caso em particular, demonstrou-se que os resultados precoces em dois anos, de controle locorregional e sobrevida global, foram similares aos observados com a radioterapia considerada padrão. “É uma sinalização de que o desescalonamento com redução da dose e volume da radioterapia é seguro nesse grupo de pacientes”, afirma.

Resultado ainda não muda a conduta

Embora o desescalonamento tenha se mostrado seguro no grupo de pacientes pesquisado, Dr. Castro avalia que sendo um estudo retrospectivo e com resultados iniciais (dois anos), ainda não é possível considerá-lo para adoção da prática. Ele ressalta que é preciso aguardar resultados de longo prazo (cinco anos) e prospectivos, para a confirmação da não-inferioridade dos desfechos de controle e sobrevida com essa estratégia de desescalonamento.

Na avaliação do especialista, o principal benefício para os pacientes, uma vez que se confirmem os resultados positivos de controle e sobrevida em longo prazo, será a redução da toxicidade aguda e tardia e melhora da qualidade de vida após radioterapia concomitante à quimioterapia.

Referência de estudo:

C. Jillian Tsai, MD, PhD; Sean M. McBride, MD, MPH; Nadeem Riaz, MD, MS; e outrosJung J. Kang, MD, PhD1; Daniel J. Spielsinger, BS; Todd Waldenberg, BS; Daphna Gelblum, MD; Yao Yu, MD; Linda C. Chen, MD; Kaveh Zakeri, MD; Richard J. Wong, MD, PhD; Lara Dunn, MD; David G. Pfister, MD; Eric J. Sherman, MD; Nancy Y. Lee, MD
JAMA Oncol. 2022;8(3):364-372. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6416

Disponível em:

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2788326

Um estudo clínico de fase II, randomizado, realizado por pesquisadores do Tata Memorial Hospital e publicado na revista científica Journal of Clinical Oncology (JCO), da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), aponta que a quimioterapia neoadjuvante (NACT) é eficaz em reduzir o tamanho do tumor antes da cirurgia, contribuindo para a preservação de mandíbula em pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas da cavidade oral com doença de avançada – estadiamento T2 a T4, com até um linfonodo comprometido e sem metástase.

O trabalho intitulado Prospective Phase II Open-Label Randomized Controlled Trial to Compare Mandibular Preservation in Upfront Surgery With Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery in Operable Oral Cavity Cancer mostrou que, ao aplicar o braço de intervenção com NACT, houve preservação mandibular em 16 dos 34 pacientes (47%), com toxidades aceitáveis e nenhum comprometimento na sobrevivência. No entanto, afirmam os autores, este resultado precisa ser validado em um estudo randomizado, com coorte maior, de fase III.

Convidado pelo GPCP para comentar este estudo, o cirurgião oncológico de cabeça e pescoço, Dr. Thiago Celestino Chulam, Head do Departamento de Prevenção e Diagnóstico Precoce do A.C.Camargo Cancer Center, contextualiza que o câncer de cavidade oral é um dos principais tipos de neoplasias entre homens no Brasil e no mundo e seu tratamento continua tendo na cirurgia o principal pilar. Por conta disso, explica, a depender do estadiamento e da topografia, ressecções mandibulares são necessárias, uma vez que o conceito de margem de segurança deve ser sempre respeitado, segundo ele, para que se atinja os melhores níveis de controle oncológico. “Isso se mostra ainda mais relevante quando vemos que 75% dos pacientes com tumores de cavidade oral são diagnosticados com doença avançada e, em muitas ocasiões, é necessária a ressecção mandibular marginal ou mesmo segmentar”, comenta.

Na avaliação do Dr. Thiago Chulam, ao explorar a possibilidade de usar quimioterapia neoadjuvante com docetaxel, cisplatina, 5-flurouracil neste subgrupo de pacientes que deveriam, – caso fossem conduzidos por cirurgia já num primeiro momento – serem submetidos a mandibulectomia segmentar, os autores conseguiram mostrar que essa estratégia é factível. Por sua vez, ele afirma que é importante destacar que se trata de estudo de fase II com casuística mensurada para um desfecho que previa uma diferença de 30% para o braço intervenção.

“Para concluirmos a semelhança, principalmente para os quesitos de curvas de sobrevida, precisaremos de uma casuística mais robusta que possa nos tranquilizar quanto a isso. Como a casuística é limitada e de uma única instituição, a análise de fase III, com número maior de pacientes e com múltiplos centros, poderemos identificar eventuais subgrupos que possam se beneficiar – mais que outros, da estratégia proposta”, avalia.

Por fim, o especialista analisa que o principal mérito do trabalho está em propor a possibilidade de preservação de órgão mesmo que, por enquanto, ainda não substitua a conduta padrão, que é a cirurgia up-front. “De fato, após um estudo de fase 3 com números robustos que respondam de forma adequada, principalmente as questões relacionadas às curvas de sobrevida e tolerância a toxicidade, poderemos pensar em readequar nossa conduta e oferecer algo que possa propiciar melhores resultados de qualidade de vida aos nossos pacientes, com a mesma segurança oncológica”.

Referência do estudo

Chaukar D, Prabash K, Rane P, Patil VM, Thiagarajan S, Ghosh-Laskar S, Sharma S, Pai PS, Chaturvedi P, Pantvaidya G, Deshmukh A, Nair D, Nair S, Vaish R, Noronha V, Patil A, Arya S, D’Cruz A. Prospective Phase II Open-Label Randomized Controlled Trial to Compare Mandibular Preservation in Upfront Surgery With Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery in Operable Oral Cavity Cancer. J Clin Oncol. 2022 Jan 20;40(3):272-281.

Disponível em:

 https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.00179

Por conta da epidemia de infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é crescente a incidência do carcinoma espinocelular de orofaringe (OPSCC). O manejo ideal do câncer de orofaringe em estágio inicial com cirurgia ou radioterapia é uma controvérsia clínica, com escassez de dados randomizados de longo prazo comparando as duas modalidades. Esta premissa norteou o estudo Randomized Trial of Radiotherapy Versus Transoral Robotic Surgery for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Long-Term Results of the ORATOR Trial, publicado na revista científica Journal of Clinical Oncology (JCO), da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). Multicêntrico e multidisciplinar, o estudo conta com participação de instituições do Canadá e Austrália.  

Neste estudo, foram selecionados aleatoriamente pacientes com tumores de orofaringe T1-T2 com linfonodos negativos ou com linfonodos cervicais comprometidos com até 4 cm de diâmetro. Eles foram randomizados para radioterapia de intensidade modulada (com quimioterapia em caso de linfonodos comprometidos) ou para cirurgia robótica transoral com esvaziamento cervical (TORS + ND) – com ou sem terapia adjuvante (radio e/ou quimioterapia).

O endpoint primário foi a qualidade da deglutição 01 ano após o término do tratamento, a qual foi avaliada através do score proposto pelo MD Anderson (MD Anderson Dysphagia Index-MDADI). Os endpoints secundários incluíram eventos adversos, outros desfechos de qualidade de vida, assim como sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Todas as análises foram por intenção de tratar. Ao todo, participaram 68 pacientes, sendo 34 em cada braço, randomizados entre 10 de agosto de 2012 e 9 de junho de 2017. O seguimento mediano foi de 45 meses.

As análises demonstraram superioridade estatística do braço de radioterapia (RT) ao longo do tempo, embora as diferenças além de um ano tenham sido de menor magnitude. Os autores ressaltam que essas diferenças não atingiram o limite para se qualificar como uma mudança clinicamente significativa em nenhum momento (diferença absoluta superior a 10%). A conclusão foi que a diferença da qualidade da deglutição entre as abordagens RT primária e TORS + ND persiste, mas diminui ao longo do tempo. Além disso, pacientes com OPSCC devem ser informados sobre os prós e os contras de ambas as opções de tratamento.

O que dizem os especialistas no Brasil?

Para ter um cenário da abordagem clínica no câncer de orofaringe HPV positivo no Brasil o GBCP convidou dois especialistas para analisar o estudo e debater as indicações da cirurgia robótica e da radioterapia. Toparam este desafio o cirurgião oncológico Dr. Renan Bezerra Lira, do Departamento de Cabeça e Pescoço do A.C. Camargo Cancer Center e o radio-oncologista Dr. Diego Chaves Rezende Morais, titular da Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru, além de membro da Sociedade Brasileira de Radioterapia (SBRT) e membro fundador do GBCP. 

Ambas as opções de tratamento se mostraram válidas no cenário de tumores iniciais de orofaringe com excelentes resultados de sobrevida global e sobrevida livre de doença. Na avaliação de Dr. Diego Rezende, no que diz respeito às toxicidades relacionadas ao tratamento, os desfechos de deglutição, dor, trismo e tosse favoreceram os pacientes tratados com radioterapia, enquanto os desfechos de xerostomia, zumbido e perda auditiva favoreceram os pacientes tratados com cirurgia. “Falando de uma maneira mais genérica, a principal desvantagem da cirurgia é ser uma abordagem invasiva com riscos associados ao procedimento propriamente dito, lembrando que houve um episódio de sangramento grau IV e uma morte por sangramento no grupo da cirurgia e que o estudo subsequente – ORATOR 2 – foi fechado precocemente para recrutamento devido à ocorrência de dois óbitos entre os pacientes operados. Em relação à radioterapia, a principal desvantagem reside na necessidade de idas diárias do paciente (segunda a sexta) para realização do tratamento durante sete semanas consecutivas”, comenta o radio-oncologista.

O cirurgião oncológico Dr. Renan Bezerra afirma que é preciso haver uma seleção bem rigorosa dos casos que vão ser submetidos à cirurgia robótica transoral para que sejam garantidos bons resultados para o paciente. Ele acrescenta que além do estadiamento, deve-se levar em conta nesta seleção os subsítios dentro da orofaringe e características anatômicas do paciente, entre outros fatores. Com isso, é possível garantir margem de segurança e maior possibilidade de boa recuperação funcional. “Como o estudo simplesmente randomizou, sem submeter a esses critérios de seleção, provavelmente alguns pacientes, que não eram bons candidatos à cirurgia, foram submetidos ao procedimento”, opina.

Outro ponto ressaltado por Dr. Renan é que neste trabalho os autores tiveram resultados de complicação e manejo pós-operatório muito divergentes com a atual prática clínica nos centros de referência em todo o mundo. Eles tiveram uma taxa de mortalidade pós-operatória de 3%, que é 10 vezes maior do que o reportado consistentemente na literatura retrospectiva e prospectiva e, até por isso, passaram a recomendar realização de traqueostomia de proteção em todos os casos, algo que é indicado em aproximadamente 6% dos casos nas grandes séries publicadas. “Essas traqueostomias certamente podem ter interferido nos dados de avaliação de qualidade de vida dos pacientes”, avalia Dr. Renan Bezerra.

O radio-oncologista Dr. Diego Rezende observa que outro ponto fraco do estudo é o pequeno número de pacientes randomizados, o que, segundo ele, é algo habitual em estudos que realizam comparação direta de cirurgia com radioterapia. Já a principal contribuição do estudo, segundo ele, reside no fato de que ele traz nível I de evidência de que cirurgia e radioterapia proporcionam resultados oncológicos equivalentes ao mesmo tempo em que ele quebra o “pré-conceito” que habitualmente existe de que a radioterapia é a responsável pela maioria das sequelas relacionadas ao tratamento do câncer de cabeça e pescoço.

“Na verdade, o estudo traz muita luz a essa discussão, pois demonstra, com seguimento longo, que a radioterapia está associada a melhores desfechos de deglutição além de menor incidência de trismo, dor e tosse quando comparada à cirurgia. Esses resultados reforçam que a radioterapia deve ser sempre discutida e oferecida aos pacientes com tumores de orofaringe iniciais e que discussões multiprofissionais são fundamentais e imprescindíveis para definição do melhor tratamento de nossos pacientes”, afirma Dr. Rezende.

Na avaliação de Dr. Renan Lira, com a cirurgia a recuperação é mais rápida, com internação apenas dois a três dias e recuperação pós-cirúrgica em 15 dias. Depois disso, o paciente tem a resolução dos sintomas e sequela funcional discreta ou nenhuma. “Outra vantagem é que o cirurgião tem informação completa do tumor ao ter a peça cirúrgica em mãos. As desvantagens são as complicações cirúrgicas, além da dor pós-operatória em até 15 dias e sangramento, que pode ser fatal em 0,3% dos casos. Em radioterapia, a vantagem é não necessitar de cirurgia, evitando assim o risco de complicações, porém, além de mais demorado, têm potenciais sequelas mais duradoras, como xerostomia e disfagia, que podem inclusive piorar com o tempo”, avalia Dr. Lira.

Outro ponto a ser observado, segundo Dr. Rezende, é que pacientes com tumores de base de língua tiveram scores de deglutição significativamente melhores quando tratados com radioterapia, com diferença absoluta em três anos de quase 15%, sugerindo que esse subgrupo de pacientes tenha um benefício ainda maior quando tratado com radioterapia. Por fim, o maior nível de concordância entre as duas opiniões consultadas pelo GBCP foi que é essencial haver uma criteriosa seleção dos pacientes através de discussões multidisciplinares e que mais dados prospectivos são necessários para termos maior esclarecimento sobre os melhores critérios de seleção, melhorando assim a individualização do tratamento oncológico do carcinoma de orofaringe.

Referência do estudo

Nichols AC, Theurer J, Prisman E, Read N, Berthelet E, Tran E, Fung K, de Almeida JR, Bayley A, Goldstein DP, Hier M, Sultanem K, Richardson K, Mlynarek A, Krishnan S, Le H, Yoo J, MacNeil SD, Winquist E, Hammond JA, Venkatesan V, Kuruvilla S, Warner A, Mitchell S, Chen J, Corsten M, Johnson-Obaseki S, Odell M, Parker C, Wehrli B, Kwan K, Palma DA. Randomized Trial of Radiotherapy Versus Transoral Robotic Surgery for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Long-Term Results of the ORATOR Trial. J Clin Oncol. 2022 Mar 10;40(8):866-875.

Disponível em  https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.01961