A redução substancial na dose e no volume da radioterapia eletiva pode trazer resultados benéficos na redução da toxicidade sem comprometer o controle tumoral locorregional em pacientes com carcinoma de orofaringe associado ao papilomavírus humano (HPV) tratados com quimioterapia definitiva. Esta é a conclusão do estudo Evaluation of Substantial Reduction in Elective Radiotherapy Dose and Field in Patients With Human Papillomavirus–Associated Oropharyngeal Carcinoma Treated With Definitive Chemoradiotherapy, publicado na revista JAMA Oncology.

Neste estudo, a redução do volume e dose de radioterapia de 30 Gy para as regiões eletivas, com quimioterapia concomitante, foi uma abordagem associada a uma taxa de controle locorregional de 24 meses de 97,0% e sobrevida global de 95,1%. O resultado foi obtido a partir de uma coorte de 276 pacientes com carcinoma de orofaringe localmente avançado, positivo para HPV. A conclusão dos autores com esses achados é que a redução maior da radioterapia em regiões eletivas foi viável, mantendo o controle do tumor locorregional.

Convidado pelo GBCP para comentar este estudo, Dr. Douglas Guedes de Castro, radio-oncologista do A.C.Camargo Cancer Center, destaca que tendo em vista o prognóstico mais favorável dos pacientes com câncer da orofaringe associados ao HPV, as estratégias de desescalonamento para reduzir toxicidade e melhorar qualidade de vida têm sido bastante testadas, seja com redução da dose e volume da radioterapia ou com modificação do tratamento sistêmico.

Ele explica que, neste caso em particular, demonstrou-se que os resultados precoces em dois anos, de controle locorregional e sobrevida global, foram similares aos observados com a radioterapia considerada padrão. “É uma sinalização de que o desescalonamento com redução da dose e volume da radioterapia é seguro nesse grupo de pacientes”, afirma.

Resultado ainda não muda a conduta

Embora o desescalonamento tenha se mostrado seguro no grupo de pacientes pesquisado, Dr. Castro avalia que sendo um estudo retrospectivo e com resultados iniciais (dois anos), ainda não é possível considerá-lo para adoção da prática. Ele ressalta que é preciso aguardar resultados de longo prazo (cinco anos) e prospectivos, para a confirmação da não-inferioridade dos desfechos de controle e sobrevida com essa estratégia de desescalonamento.

Na avaliação do especialista, o principal benefício para os pacientes, uma vez que se confirmem os resultados positivos de controle e sobrevida em longo prazo, será a redução da toxicidade aguda e tardia e melhora da qualidade de vida após radioterapia concomitante à quimioterapia.

Referência de estudo:

C. Jillian Tsai, MD, PhD; Sean M. McBride, MD, MPH; Nadeem Riaz, MD, MS; e outrosJung J. Kang, MD, PhD1; Daniel J. Spielsinger, BS; Todd Waldenberg, BS; Daphna Gelblum, MD; Yao Yu, MD; Linda C. Chen, MD; Kaveh Zakeri, MD; Richard J. Wong, MD, PhD; Lara Dunn, MD; David G. Pfister, MD; Eric J. Sherman, MD; Nancy Y. Lee, MD
JAMA Oncol. 2022;8(3):364-372. doi:10.1001/jamaoncol.2021.6416

Disponível em:

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2788326

Um estudo clínico de fase II, randomizado, realizado por pesquisadores do Tata Memorial Hospital e publicado na revista científica Journal of Clinical Oncology (JCO), da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), aponta que a quimioterapia neoadjuvante (NACT) é eficaz em reduzir o tamanho do tumor antes da cirurgia, contribuindo para a preservação de mandíbula em pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas da cavidade oral com doença de avançada – estadiamento T2 a T4, com até um linfonodo comprometido e sem metástase.

O trabalho intitulado Prospective Phase II Open-Label Randomized Controlled Trial to Compare Mandibular Preservation in Upfront Surgery With Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery in Operable Oral Cavity Cancer mostrou que, ao aplicar o braço de intervenção com NACT, houve preservação mandibular em 16 dos 34 pacientes (47%), com toxidades aceitáveis e nenhum comprometimento na sobrevivência. No entanto, afirmam os autores, este resultado precisa ser validado em um estudo randomizado, com coorte maior, de fase III.

Convidado pelo GPCP para comentar este estudo, o cirurgião oncológico de cabeça e pescoço, Dr. Thiago Celestino Chulam, Head do Departamento de Prevenção e Diagnóstico Precoce do A.C.Camargo Cancer Center, contextualiza que o câncer de cavidade oral é um dos principais tipos de neoplasias entre homens no Brasil e no mundo e seu tratamento continua tendo na cirurgia o principal pilar. Por conta disso, explica, a depender do estadiamento e da topografia, ressecções mandibulares são necessárias, uma vez que o conceito de margem de segurança deve ser sempre respeitado, segundo ele, para que se atinja os melhores níveis de controle oncológico. “Isso se mostra ainda mais relevante quando vemos que 75% dos pacientes com tumores de cavidade oral são diagnosticados com doença avançada e, em muitas ocasiões, é necessária a ressecção mandibular marginal ou mesmo segmentar”, comenta.

Na avaliação do Dr. Thiago Chulam, ao explorar a possibilidade de usar quimioterapia neoadjuvante com docetaxel, cisplatina, 5-flurouracil neste subgrupo de pacientes que deveriam, – caso fossem conduzidos por cirurgia já num primeiro momento – serem submetidos a mandibulectomia segmentar, os autores conseguiram mostrar que essa estratégia é factível. Por sua vez, ele afirma que é importante destacar que se trata de estudo de fase II com casuística mensurada para um desfecho que previa uma diferença de 30% para o braço intervenção.

“Para concluirmos a semelhança, principalmente para os quesitos de curvas de sobrevida, precisaremos de uma casuística mais robusta que possa nos tranquilizar quanto a isso. Como a casuística é limitada e de uma única instituição, a análise de fase III, com número maior de pacientes e com múltiplos centros, poderemos identificar eventuais subgrupos que possam se beneficiar – mais que outros, da estratégia proposta”, avalia.

Por fim, o especialista analisa que o principal mérito do trabalho está em propor a possibilidade de preservação de órgão mesmo que, por enquanto, ainda não substitua a conduta padrão, que é a cirurgia up-front. “De fato, após um estudo de fase 3 com números robustos que respondam de forma adequada, principalmente as questões relacionadas às curvas de sobrevida e tolerância a toxicidade, poderemos pensar em readequar nossa conduta e oferecer algo que possa propiciar melhores resultados de qualidade de vida aos nossos pacientes, com a mesma segurança oncológica”.

Referência do estudo

Chaukar D, Prabash K, Rane P, Patil VM, Thiagarajan S, Ghosh-Laskar S, Sharma S, Pai PS, Chaturvedi P, Pantvaidya G, Deshmukh A, Nair D, Nair S, Vaish R, Noronha V, Patil A, Arya S, D’Cruz A. Prospective Phase II Open-Label Randomized Controlled Trial to Compare Mandibular Preservation in Upfront Surgery With Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery in Operable Oral Cavity Cancer. J Clin Oncol. 2022 Jan 20;40(3):272-281.

Disponível em:

 https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.00179

Por conta da epidemia de infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é crescente a incidência do carcinoma espinocelular de orofaringe (OPSCC). O manejo ideal do câncer de orofaringe em estágio inicial com cirurgia ou radioterapia é uma controvérsia clínica, com escassez de dados randomizados de longo prazo comparando as duas modalidades. Esta premissa norteou o estudo Randomized Trial of Radiotherapy Versus Transoral Robotic Surgery for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Long-Term Results of the ORATOR Trial, publicado na revista científica Journal of Clinical Oncology (JCO), da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). Multicêntrico e multidisciplinar, o estudo conta com participação de instituições do Canadá e Austrália.  

Neste estudo, foram selecionados aleatoriamente pacientes com tumores de orofaringe T1-T2 com linfonodos negativos ou com linfonodos cervicais comprometidos com até 4 cm de diâmetro. Eles foram randomizados para radioterapia de intensidade modulada (com quimioterapia em caso de linfonodos comprometidos) ou para cirurgia robótica transoral com esvaziamento cervical (TORS + ND) – com ou sem terapia adjuvante (radio e/ou quimioterapia).

O endpoint primário foi a qualidade da deglutição 01 ano após o término do tratamento, a qual foi avaliada através do score proposto pelo MD Anderson (MD Anderson Dysphagia Index-MDADI). Os endpoints secundários incluíram eventos adversos, outros desfechos de qualidade de vida, assim como sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Todas as análises foram por intenção de tratar. Ao todo, participaram 68 pacientes, sendo 34 em cada braço, randomizados entre 10 de agosto de 2012 e 9 de junho de 2017. O seguimento mediano foi de 45 meses.

As análises demonstraram superioridade estatística do braço de radioterapia (RT) ao longo do tempo, embora as diferenças além de um ano tenham sido de menor magnitude. Os autores ressaltam que essas diferenças não atingiram o limite para se qualificar como uma mudança clinicamente significativa em nenhum momento (diferença absoluta superior a 10%). A conclusão foi que a diferença da qualidade da deglutição entre as abordagens RT primária e TORS + ND persiste, mas diminui ao longo do tempo. Além disso, pacientes com OPSCC devem ser informados sobre os prós e os contras de ambas as opções de tratamento.

O que dizem os especialistas no Brasil?

Para ter um cenário da abordagem clínica no câncer de orofaringe HPV positivo no Brasil o GBCP convidou dois especialistas para analisar o estudo e debater as indicações da cirurgia robótica e da radioterapia. Toparam este desafio o cirurgião oncológico Dr. Renan Bezerra Lira, do Departamento de Cabeça e Pescoço do A.C. Camargo Cancer Center e o radio-oncologista Dr. Diego Chaves Rezende Morais, titular da Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru, além de membro da Sociedade Brasileira de Radioterapia (SBRT) e membro fundador do GBCP. 

Ambas as opções de tratamento se mostraram válidas no cenário de tumores iniciais de orofaringe com excelentes resultados de sobrevida global e sobrevida livre de doença. Na avaliação de Dr. Diego Rezende, no que diz respeito às toxicidades relacionadas ao tratamento, os desfechos de deglutição, dor, trismo e tosse favoreceram os pacientes tratados com radioterapia, enquanto os desfechos de xerostomia, zumbido e perda auditiva favoreceram os pacientes tratados com cirurgia. “Falando de uma maneira mais genérica, a principal desvantagem da cirurgia é ser uma abordagem invasiva com riscos associados ao procedimento propriamente dito, lembrando que houve um episódio de sangramento grau IV e uma morte por sangramento no grupo da cirurgia e que o estudo subsequente – ORATOR 2 – foi fechado precocemente para recrutamento devido à ocorrência de dois óbitos entre os pacientes operados. Em relação à radioterapia, a principal desvantagem reside na necessidade de idas diárias do paciente (segunda a sexta) para realização do tratamento durante sete semanas consecutivas”, comenta o radio-oncologista.

O cirurgião oncológico Dr. Renan Bezerra afirma que é preciso haver uma seleção bem rigorosa dos casos que vão ser submetidos à cirurgia robótica transoral para que sejam garantidos bons resultados para o paciente. Ele acrescenta que além do estadiamento, deve-se levar em conta nesta seleção os subsítios dentro da orofaringe e características anatômicas do paciente, entre outros fatores. Com isso, é possível garantir margem de segurança e maior possibilidade de boa recuperação funcional. “Como o estudo simplesmente randomizou, sem submeter a esses critérios de seleção, provavelmente alguns pacientes, que não eram bons candidatos à cirurgia, foram submetidos ao procedimento”, opina.

Outro ponto ressaltado por Dr. Renan é que neste trabalho os autores tiveram resultados de complicação e manejo pós-operatório muito divergentes com a atual prática clínica nos centros de referência em todo o mundo. Eles tiveram uma taxa de mortalidade pós-operatória de 3%, que é 10 vezes maior do que o reportado consistentemente na literatura retrospectiva e prospectiva e, até por isso, passaram a recomendar realização de traqueostomia de proteção em todos os casos, algo que é indicado em aproximadamente 6% dos casos nas grandes séries publicadas. “Essas traqueostomias certamente podem ter interferido nos dados de avaliação de qualidade de vida dos pacientes”, avalia Dr. Renan Bezerra.

O radio-oncologista Dr. Diego Rezende observa que outro ponto fraco do estudo é o pequeno número de pacientes randomizados, o que, segundo ele, é algo habitual em estudos que realizam comparação direta de cirurgia com radioterapia. Já a principal contribuição do estudo, segundo ele, reside no fato de que ele traz nível I de evidência de que cirurgia e radioterapia proporcionam resultados oncológicos equivalentes ao mesmo tempo em que ele quebra o “pré-conceito” que habitualmente existe de que a radioterapia é a responsável pela maioria das sequelas relacionadas ao tratamento do câncer de cabeça e pescoço.

“Na verdade, o estudo traz muita luz a essa discussão, pois demonstra, com seguimento longo, que a radioterapia está associada a melhores desfechos de deglutição além de menor incidência de trismo, dor e tosse quando comparada à cirurgia. Esses resultados reforçam que a radioterapia deve ser sempre discutida e oferecida aos pacientes com tumores de orofaringe iniciais e que discussões multiprofissionais são fundamentais e imprescindíveis para definição do melhor tratamento de nossos pacientes”, afirma Dr. Rezende.

Na avaliação de Dr. Renan Lira, com a cirurgia a recuperação é mais rápida, com internação apenas dois a três dias e recuperação pós-cirúrgica em 15 dias. Depois disso, o paciente tem a resolução dos sintomas e sequela funcional discreta ou nenhuma. “Outra vantagem é que o cirurgião tem informação completa do tumor ao ter a peça cirúrgica em mãos. As desvantagens são as complicações cirúrgicas, além da dor pós-operatória em até 15 dias e sangramento, que pode ser fatal em 0,3% dos casos. Em radioterapia, a vantagem é não necessitar de cirurgia, evitando assim o risco de complicações, porém, além de mais demorado, têm potenciais sequelas mais duradoras, como xerostomia e disfagia, que podem inclusive piorar com o tempo”, avalia Dr. Lira.

Outro ponto a ser observado, segundo Dr. Rezende, é que pacientes com tumores de base de língua tiveram scores de deglutição significativamente melhores quando tratados com radioterapia, com diferença absoluta em três anos de quase 15%, sugerindo que esse subgrupo de pacientes tenha um benefício ainda maior quando tratado com radioterapia. Por fim, o maior nível de concordância entre as duas opiniões consultadas pelo GBCP foi que é essencial haver uma criteriosa seleção dos pacientes através de discussões multidisciplinares e que mais dados prospectivos são necessários para termos maior esclarecimento sobre os melhores critérios de seleção, melhorando assim a individualização do tratamento oncológico do carcinoma de orofaringe.

Referência do estudo

Nichols AC, Theurer J, Prisman E, Read N, Berthelet E, Tran E, Fung K, de Almeida JR, Bayley A, Goldstein DP, Hier M, Sultanem K, Richardson K, Mlynarek A, Krishnan S, Le H, Yoo J, MacNeil SD, Winquist E, Hammond JA, Venkatesan V, Kuruvilla S, Warner A, Mitchell S, Chen J, Corsten M, Johnson-Obaseki S, Odell M, Parker C, Wehrli B, Kwan K, Palma DA. Randomized Trial of Radiotherapy Versus Transoral Robotic Surgery for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: Long-Term Results of the ORATOR Trial. J Clin Oncol. 2022 Mar 10;40(8):866-875.

Disponível em  https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.21.01961

Em pacientes com câncer de orofaringe que são positivos para o papilomavírus humano (HPV) do tipo 16 e que foram previamente operados (com margens cirúrgicas-PSM ou extensão extranodal-ENE), a quimioterapia associada à radioterapia não resultou em melhora da sobrevida global. Esta é a conclusão do estudo Comparing adjuvant radiation to adjuvant chemoradiation in postsurgical p16+ oropharyngeal carcinoma patients with extranodal extension or positive margins, publicado na edição de março da revista científica Head & Neck por pesquisadores do Huntsman Cancer Institute, da Universidade de Utah, nos Estados Unidos.

Os autores partiram da premissa que diretrizes adjuvantes (pós-cirurgia) em carcinoma de orofaringe p16+ ressecado cirurgicamente com margens cirúrgicas positivas (PSM) ou extensão extranodal (ENE) são baseadas em ensaios clínicos randomizados anteriores ao status p16. Portanto, ainda não está claro se a quimioterapia adjuvante é necessária em pacientes p16+ com essas características.

Para contribuir com a resposta, os pesquisadores usaram o National Cancer Database para identificar casos de carcinoma de orofaringe HPV16+ não metastáticos diagnosticados de 2010 a 2017. Ao todo, 14.071 pacientes tratados com ressecção cirúrgica seguida de radiação adjuvante (aRT) ou quimiorradiação adjuvante (aCRT) foram elegíveis para análise. Nesta amostra, a sobrevida global não foi estatisticamente diferente entre aRT e aCRT em pacientes com PSM. Com isso, concluiu-se que para os pacientes com carcinoma de orofaringe p16+ com ENE, PSM ou ambos, a adição de quimioterapia à radioterapia adjuvante não foi associada à melhora da sobrevida global.

RESULTADO AINDA NÃO MUDA A CONDUTA

A desintensificação do tratamento do carcinoma espinocelular HPV+ de cabeça e pescoço, em especial os localizados na orofaringe, é ensejo de alguns estudos na atualidade, explica o oncologista clínico Dr. Fernando Moura, coordenador médico do Centro de Medicina de Precisão do Hospital Israelita Albert Einstein e convidado pelo GBCP para comentar este estudo. Dentre as distintas abordagens estudadas no cenário HPV positivo, elenca Moura, estão a quimioterapia de indução, redução de doses de radioterapia pós-operatória ou de radioterapia definitiva, redução de doses de quimioterapia em concomitância à radioterapia ou, até mesmo, exclusão de quimioterapia em associação à radioterapia.

Em comum, esses estudos de desintensificação têm o objetivo de reduzir os efeitos tóxicos dos tratamentos (preservando a qualidade de vida) ao mesmo tempo que pretendem assegurar os desfechos de interesse, como redução do risco de recorrência e ganhos em sobrevida global para o paciente. “O status de infecção por HPV no câncer de orofaringe poderá, no futuro, contribuir para seleção de pacientes, como forma de personalizar o tratamento, reduzindo suas toxicidades”, vislumbra Dr. Fernando.

Embora enalteça os resultados promissores deste trabalho e de alguns estudos de fase II envolvendo pacientes com câncer de orofaringe HPV+, Dr. Moura ressalta que não há recomendação formal e baseada em evidências científicas sólidas para modificar as recomendações de tratamento já estabelecidas e empregadas atualmente, tanto com relação às doses de radioterapia, quanto de quimioterapia. “Apesar de provocadores, os resultados baseados em dados retrospectivos não nos autorizam a modificar a recomendação padrão. Não há suporte para excluir quimioterapia com cisplatina durante a radioterapia adjuvante”, ressalta o especialista brasileiro.

No entanto, conclui Dr. Moura, este trabalho de Fenlon e colaboradores deixa claro que pode existir oportunidade para abolir o tratamento com cisplatina durante a radioterapia adjuvante de pacientes com câncer de orofaringe p16+ (mesmo em cenários de pior prognóstico como presença de ENE e/ou margens comprometidas) sem prejuízo ao desfecho de sobrevida global e aprimorando a qualidade de vida. Porém, há necessidade de dados prospectivos e confirmatórios para que se altere a prática clínica.

Referência do estudo

Fenlon JB, Hutten RJ, Weil CR, Lloyd S, Cannon DM, Kerrigan K, Cannon RB, Hitchcock YJ. Comparing adjuvant radiation to adjuvant chemoradiation in postsurgical p16+ oropharyngeal carcinoma patients with extranodal extension or positive margins. Head Neck. 2022 Mar;44(3):606-614.   

Disponível em  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hed.26951

A cirurgia transoral (TOS) se mostrou a principal estratégia terapêutica para pacientes com câncer de orofaringe HPV positivos em estadios intermediários (fase T1-2, com um ou dois nódulos comprometidos – N1-2 e sem metástase – M0). Convidado pelo GBCP para comentar o estudo Phase II Randomized Trial of Transoral Surgery and Low-Dose Intensity Modulated Radiation Therapy in Resectable p16+ Locally Advanced Oropharynx Cancer: An ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trial (E3311), Dr. Fernando Dias, chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto Nacional de Câncer (INCA), avalia que esta é a principal contribuição do trabalho multi-institucional publicado na revista científica Journal of Clinical Oncology (JCO), da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO).

Neste trabalho, cirurgiões credenciados realizaram TOS para 495 pacientes. Os pacientes elegíveis e tratados foram designados da seguinte forma: braço A (baixo risco, 38 pacientes), braços de risco intermediário B (radioterapia com 50 Gy, 100 pacientes) ou C (radioterapia com 60 Gy, 108 pacientes) e o braço D (alto risco, 113 pacientes). Com um acompanhamento médio de 35,2 meses (elegíveis e tratados), a estimativa de sobrevida livre de progressão de 2 anos é de 96,9% para o braço A (observação), 94,9 % para o braço B, 96,0% para o braço C e 90,7% para o braço D.

“Os objetivos primários do estudo, que eram demonstrar a viabilidade da construção de um estudo multi-institucional prospectivo para o tratamento do câncer da orofaringe induzido pelo HPV, utilizando a cirurgia transoral (laser ou robótica) seguida de tratamento complementar baseado no estádio pTNM, e com desfecho baseado na sobrevida livre de doença em dois anos, foram plenamente alcançados”, analisa Dr. Fernando Dias, que é também Professor titular do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Pontifícia Universidade Católica (PUC), do Rio de Janeiro.

O que levou ao estudo?

Embora a quimioterapia definitiva ou pós-operatória seja curativa para o câncer de orofaringe (OPC) associado ao papilomavírus humano (HPV+), esta é uma terapia que induz uma toxicidade significativa. O percentual de pacientes que necessitam de uma via alternativa de alimentação após tratamento com quimioterapia associada com radioterapia é variável indo de 3% até cerca de 50%. De acordo com Ang et al., a necessidade de uso de gastrostomia é de cerca de 30% em pacientes submetidos a QT+RT para este perfil de doença, com acompanhamento de longo prazo.

Para ser uma opção a este cenário, o estudo agora publicado no JCO foi desenhado com a proposta de buscar uma estratégia de desintensificação por meio de cirurgia transoral primária (TOS) e radioterapia pós-operatória (RT) reduzida em câncer de orofaringe com HPV positivo de risco intermediário e os resultados apontam que a TOS primária e RT pós-operatória reduzida resultam em excelente resultado oncológico e resultados funcionais favoráveis.

Ainda na análise de Dr. Fernando Dias, a cirurgia transoral, em particular a cirurgia transoral robótica (TORS) ofereceu, efetivamente, uma mudança de paradigma no tratamento do câncer da orofaringe (seja ele induzido pelo HPV ou não). “Está provada a utilidade da ferramenta robótica no tratamento do câncer da cabeça e pescoço (orofaringe e laringe supraglótica), justificando plenamente sua utilização”, conclui.

Referência do estudo

Ferris RL, Flamand Y, Weinstein GS, Li S, Quon H, Mehra R, Garcia JJ, Chung CH, Gillison ML, Duvvuri U, O’Malley BW Jr, Ozer E, Thomas GR, Koch WM, Gross ND, Bell RB, Saba NF, Lango M, Méndez E, Burtness B. Phase II Randomized Trial of Transoral Surgery and Low-Dose Intensity Modulated Radiation Therapy in Resectable p16+ Locally Advanced Oropharynx Cancer: An ECOG-ACRIN Cancer Research Group Trial (E3311). J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):138-149.

Disponível em https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01752

Levando em conta as taxas atuais de vacinação contra HPV, entre 2018 e 2045 a incidência de câncer de orofaringe deverá diminuir entre os mais jovens. A estimativa é que a população na faixa de 36 a 45 anos tenha sua prevalência reduzida de 1,4 para 0,8 casos para cada 1000 mil habitantes. Entre os indivíduos de 46 a 55 anos a redução será de 8,7 para 7,2 casos. Por sua vez, a doença continuará com prevalência crescente entre os mais velhos – de 73 a 83 anos – saltando de 16,8 para 29 casos a cada 100 mil pessoas. Considerando todas as faixas etárias, a associação da vacina contra HPV com a incidência geral de orofaringe até 2045 permanecerá modesta, caindo de 14,3 casos sem vacinação para 13,8 casos por 100 mil habitantes entre os vacinados. Estes são os principais dados do estudo Projected Association of Human Papillomavirus Vaccination With Oropharynx Cancer Incidence in the US, 2020-2045, publicado na revista JAMA Oncology, da Associação Médica Americana, por pesquisadores dos departamentos de Epidemiologia e de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia da John Hopkins University, dos Estados Unidos.

Estas prevalências representam que, até 2045, a vacinação contra o HPV está projetada para reduzir a incidência de câncer de orofaringe entre indivíduos de 36 a 45 anos de idade (homens em 48,1% e mulheres em 42,5%) e de 46 a 55 anos de idade (homens em 9,0% e mulheres em 22,6%), mas entre aqueles com 56 anos ou mais, as taxas não são significativamente reduzidas. Entre 2018 e 2045, um total de 6.334 casos de câncer de orofaringe serão prevenidos pela vacinação contra o HPV, dos quais 88,8% desses casos ocorrem em faixas etárias mais jovens (até 55 anos).

Efeito a longo prazo do impacto positivo da vacina

No cenário ideal, a vacina contra o HPV deve ser aplicada antes do início da vida sexual. O câncer de cabeça e pescoço mais associado com o HPV é o de orofaringe, doença que ocorre preferencialmente acima dos 45 anos de idade. Por conta disso, para quem se vacina hoje, o efeito protetivo desta imunização será observado 30 a 40 anos mais tarde. “Isto significa que a partir de 2060, desde que consigamos vacinar os jovens adequadamente hoje, observaremos uma redução substancial da incidência do câncer de orofaringe associado ao HPV”, vislumbra o cirurgião de cabeça e pescoço Dr. Antônio Bertelli, convidado pelo GBCP a comentar o estudo.

O especialista acrescenta que estruturar medidas de prevenção secundária, com campanhas de rastreamento da doença em fase inicial, que possibilite a identificação de lesões pré-malignas, seria fundamental para esta redução. Ainda segundo Dr. Bertelli, a principal contribuição deste estudo é demonstrar que a faixa etária dos pacientes com cancer de orofaringe relacionado ao HPV será mais elevada nos próximos anos.

Hoje, explica ele, a doença acomete indivíduos mais jovens e o efeito protetivo da vacina ocorrerá primeiro nestes mesmos indivíduos, nos próximos anos, uma vez que a vacinação se iniciou a partir da segunda década do novo milênio. “Portanto, a ocorrência da doença aumentará entre os indivíduos com mais idade, que não foram vacinados, e precisaremos nos preparar para tratar os pacientes com mais comorbidades e muitas vezes com limitações para certos tratamentos, e continuar estimulando as campanhas de prevenção especialmente entre estes indivíduos não vacinados”, afirma Dr. Bertelli, que é médico assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, Professor Instrutor da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, Professor de Ensino Superior da Universidade Nove de Julho e chefe de equipe do Hospital Samaritano.

HPV e câncer de orofaringe no Brasil

No Brasil, diferente do que ocorre nos Estados Unidos, o câncer de orofaringe ainda está muito relacionado com o hábito de fumar e de consumir álcool. Enquanto nos Estados Unidos o cancer de orofaringe se tornou o mais comumente causado pelo vírus HPV, aqui no Brasil, explica Dr. Antônio Bertelli, ainda se observa que a maioria dos pacientes com a doença fuma e bebe demasiadamente.

Portanto, as campanhas de prevenção e conscientização tanto relacionadas ao tabagismo como àquelas relacionadas ao câncer de cabeça e pescoço, são fundamentais para a redução da incidência do cancer de orofaringe no país. Políticas públicas antitabagismo e etilismo, bem como aquelas que auxiliam a cessação destes hábitos são primordiais, assim como o estímulo às campanhas de rastreamento da doença em população de risco.

Referência do estudo

Zhang Y, Fakhry C, D’Souza G. Projected Association of Human Papillomavirus Vaccination With Oropharynx Cancer Incidence in the US, 2020-2045. JAMA Oncol. 2021 Oct 1;7(10):e212907.

Disponível em:  https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2783491

Um estudo brasileiro realizado por pesquisadores do Departamento de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Otorrinolaringologia e do Departamento de Patologia do A.C.Camargo Cancer Center avaliou qual é a margem ideal de retirada de tecido ao redor do tumor para se diminuir o risco de recidiva (volta da doença) em casos de carcinoma espinocelular oral, o tipo mais comum de câncer de boca. O trabalho The impact of worst pattern of invasion on the extension of surgical margins in oral squamous cell carcinoma foi publicado na Head & Neck – Journal for the Sciences & Specialties of the Head and Neck.

O objetivo dos autores foi avaliar o impacto do pior padrão de invasão (WPOI) na extensão das margens cirúrgicas no carcinoma espinocelular. Reuniram uma coorte retrospectiva de 772 pacientes com pior padrão de invasão (WPOI) graduado de 1 a 5, sendo que a recorrência local foi o desfecho de interesse.

Os resultados apontam que a recidiva local ocorreu em 164 pacientes (21,2%). “Esta incidência é comparável a outras séries da literatura. Porém, temos de lembrar que a recidiva local é um fator de risco para morte por câncer e, portanto, devemos tentar diminuí-la”, ressalta o cirurgião oncológico de Cabeça e Pescoço do A.C.Camargo Cancer Center, Dr. Hugo Fontan Kohler, coautor do estudo.

Os piores padrão de invasão (WPOI) são dos tipos 4 e 5, nos quais se demonstra que o tumor consegue penetrar no tecido do paciente de forma mais dispersa e profunda, o que dificulta a remoção cirúrgica. Comparativamente, os autores mostram que em pacientes com WPOI tipos 1/2/3, um ponto de corte de 1,7 mm foi considerado a extensão de margem ideal. Por sua vez em pacientes com WPOI tipos 4/5, o ponto de corte foi de 7,8 mm. De acordo com Dr. Hugo, pacientes abaixo desses limiares, ou seja, que não tiveram essa margem retirada, tiveram uma incidência significativamente maior de recorrência local.

O que pode mudar na avaliação de margem segura?

Antes deste estudo, a literatura não diferenciava a margem pelo padrão de invasão. Na verdade, considerava vários valores como margem adequada vários valores. O que o estudo mostra agora é que a margem cirúrgica depende do tipo de tumor e de sua agressividade. “Isto não havia sido demonstrado antes. Permite que sejamos capazes de individualizar o quanto de tecido em torno do tumor é removido para cada situação. Podendo ser mais, em tumores mais agressivos, ou menos, em tumores menos agressivos. No primeiro caso, diminuindo a chance de recidiva. No segundo, diminuindo a morbidade do procedimento”, explica o cirurgião.

O próximo passo é avaliar, neste perfil de pacientes, os motivos pelos quais tanto a cirurgia quanto a radioterapia adjuvante (feita após a cirurgia) não melhoraram a taxa de sobrevida global.

Referência do estudo

Köhler HF, Vartanian JG, Pinto CAL, da Silva Rodrigues IFP, Kowalski LP. The impact of worst pattern of invasion on the extension of surgical margins in oral squamous cell carcinoma. Head Neck. 2021 Dec 14.

Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hed.26956

Evidências sugerem que, quando submetidos aos atuais protocolos de quimiorradioterapia (QRT) todos os pacientes (100%) com carcinoma espinocelular (CEC) avançado de cavidade oral e orofaringe desenvolverão mucosite oral (MO) quando não tratados por meio de protocolos multiprofissionais preventivos. Paralelamente, três entre dez pacientes desenvolverão MO grave na última semana da QRT, gerando quadros clínicos com dor intensa, que, na maioria dos casos, demanda uso de dieta via enteral, assim como uso de opioides para controle da dor, podendo levar, inclusive, a interrupção do tratamento. Como consequência, forte impacto negativo em termos de qualidade de vida e prognóstico oncológico.
Uma boa notícia é trazida no estudo Extraoral photobiomodulation for prevention of oral and oropharyngeal mucositis in head and neck cancer patients: interim analysis of a randomized, double-blind, clinical trial, publicado na revista Supportive Care in Cancer por um grupo multicêntrico e internacional, com liderança de pesquisadores da Faculdade de Odontologia de Piracicaba, vinculada à Universidade de Campinas (UNICAMP) e do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP-FMUSP).

O trabalho mostra que a técnica extraoral de fotobiomodulação como estratégia de prevenção de mucosite oral (MO) é bem tolerada pelos pacientes e não causou nenhum efeito adverso significativo, resultando na manutenção da capacidade de prevenir o início precoce da MO, além de reduzir os níveis de dor e a necessidade de analgésicos e medicamentos anti-inflamatórios. “Adicionalmente, não houve impacto no comportamento ou controle do tumor e nos resultados de sobrevida”, ressalta o cirurgião-dentista Dr. Alan Roger dos Santos-Silva, professor do Departamento de Diagnóstico Oral da Faculdade de Odontologia de Piracicaba (UNICAMP). Convidado pelo GBCP a comentar o estudo, Santos-Silva, um dos autores do estudo e orientador da mestranda Elisa Kauark Fontes, corresponsável pela pesquisa.

Por este trabalho, Elisa recebeu o prêmio “Young Investigator Award 2021” da Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO). Essa premiação, que ocorre anualmente, elege os trabalhos de pesquisa com melhor potencial translacional e de inovação na área do suporte ao tratamento de pacientes com câncer que são submetidos ao comitê científico do grupo por pesquisadores jovens (menos de 7 anos de carreira).
Resultado reflete na pandemia

Ao demonstrar eficácia para uma série de desfechos primários de controle de dor e de gravidade da mucosite oral com manutenção da segurança oncológica, a técnica extraoral de fotobiomodulação trouxe novas perspectivas para o suporte oncológico durante o desafiador cenário da pandemia Covid-19, tendo em vista o menor risco de transmissão do SARS-CoV-2 da modalidade extraoral quando comparada à técnica convencional intraoral que demanda manipulação dos tecidos bucais e saliva. “A fotobiomodulação (FBM) utiliza luz vermelha de baixa energia e luz “quase infravermelha” para controlar a produção e a liberação de mediadores inflamatórios, assim como para modular espécies reativas de oxigênio que resultam clinicamente no alívio da dor. Por fim, promove regeneração dos tecidos, sendo recomendada como estratégia não-farmacológica de prevenção e redução da gravidade da MO induzida pela QRT”, detalha Dr. Santos-Silva.

A conclusão é que este ensaio clínico prospectivo, duplo-cego – pioneiro ao avaliar a performance e a segurança oncológica da FBM aplicada por via extraoral (transdérmica) em protocolo profilático para a MO induzida pela QRT em pacientes com CEC avançado em cavidade oral e orofaringe – representa um avanço em termos clínicos, tendo em vista seu potencial para minimizar o tempo de aplicação por paciente, a ausência do contato direto com a mucosa oral e a saliva, bem como a aplicação da luz em pacientes com trismo e limitação de abertura bucal por via transdérmica (com a boca dos pacientes fechada). Dentre os autores, destaca-se também a participação da dentista e doutora em Estomatologia, Dra. Thaís Bianca Brandão, coordenadora do serviço de Odontologia Oncológica do ICESP e corresponsável pelo estudo clínico ao lado de Dr. Santos-Silva.

Referência do estudo

Kauark-Fontes E, Migliorati CA, Epstein JB, Treister NS, Alves CGB, Faria KM, Palmier NR, Rodrigues-Oliveira L, de Pauli Paglioni M, Gueiros LAM, da Conceição Vasconcelos KGM, de Castro G Jr, Leme AFP, Lopes MA, Prado-Ribeiro AC, Brandão TB, Santos-Silva AR. Extraoral photobiomodulation for prevention of oral and oropharyngeal mucositis in head and neck cancer patients: interim analysis of a randomized, double-blind, clinical trial. Support Care Cancer. 2021 Oct 28:1–12.

Disponível em: https://europepmc.org/article/med/34708311

O Abiraterona, medicamento que tem a ação de inibir a produção de androgênios (hormônios sexuais), quando associado a um agonista do hormônio liberador de hormônio luteinizante se mostrou ativo e seguro como uma opção de segunda linha em carcinomas de glândula salivar que expressam receptores de androgênio e são resistentes à castração. Em resumo, pacientes com este tipo de câncer que, na primeira linha, não respondem à castração hormonal, podem se beneficiar deste protocolo de segunda linha. A conclusão é do estudo Abiraterone Acetate in Patients With Castration-Resistant, Androgen Receptor–Expressing Salivary Gland Cancer: A Phase II Trial, publicado na revista científica Journal of Clinical Oncology, da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO).

Neste ensaio clínico de fase II foram avaliados 24 pacientes com carcinoma de ducto salivar e positivo para receptor de androgênio, tratados na Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, na Itália. O trabalho, realizado por pesquisadores de uma equipe multidisciplinar que engloba a Oncologia de Cabeça e Pescoço, Epidemiologia, Pesquisa Clínica, Patologia e Onco-Hematologia, mostra que o tratamento avaliado confirmou apresentar resposta positiva (desfecho primário) assim como taxa de controle da doença, segurança, sobrevida livre de progressão e sobrevida geral (desfechos secundários).
A taxa de resposta geral foi de 21%, com uma taxa de controle da doença de 62,5%. A duração mediana da resposta foi de 5,82 meses. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,65 meses e a sobrevida global mediana foi de 22,47 meses. A resposta objetiva à castração hormonal anterior não se correlacionou com a atividade da abiraterona. Os eventos adversos (AEs) foram registrados em 22 casos (92% da amostra). Os eventos adversos associados ao tratamento foram a fadiga (dois casos), rubor (um) e taquicardia supraventricular (um). Nenhum evento adverso de grau 4 ou 5 relacionado ao medicamento foi registrado.

Câncer de ducto salivar a e produção hormonal

O carcinoma de ducto salivar (CDS) é uma neoplasia rara, agressiva e que em muito se assemelha – por sua característica histopatológica e perfil molecular – com o carcinoma ductal da mama de alto grau. Convidado pelo GBCP para analisar o estudo, o oncologista clínico Dr. Eduardo Dias de Moraes, do Núcleo de Oncologia da Bahia (NOB) do Grupo Oncoclínicas, explica que dentre estas similaridades destaca-se a alta expressão de receptor de androgênio (RA), em 90% dos CDS, e do fator de crescimento epitelial 2 (HER-2), co-expresso em 35-58% dos casos de CDS. “Por conta disso é que se indica a pesquisa da expressão de RA e HER-2 em todos os casos de CDS e adenocarcinoma de glândulas salivares”, ressalta Dr. Eduardo Moraes.

O especialista contextualiza que, nos últimos anos, o tratamento com terapia de privação de andrógenos (TPA) se tornou recomendada na primeira linha de tratamento de carcinoma de glândula salivar com RA positivo, mesmo sem haver os resultados do estudo randomizado de Fase III (NCT01969578). Isso, comenta Dr. Moraes, deve-se ao fato de quimioterapia ter pouca atividade nesse tipo de tumores, 20-30% de taxa de resposta, a estudos de Fase II e série de casos que demostraram eficácia e baixa toxicidade de TPA, nesse cenário clínico.

O oncologista clínico observa que, embora o estudo de Fase II, da Dra. Locati e al, tenha uma amostra pequena, foi bem desenhado e conduzido e acrescenta mais uma opção terapêutica e luz ao entendimento do manejo dessa neoplasia. Entretanto, faz a ressalva de que muitas dúvidas ainda pairam sobre a atividade de outros antiandrogênicos na primeira e segunda linha, assim como do manejo dos tumores que coexpressam AR e HER-2. O ideal, ressalta Eduardo de Moraes, é que essas neoplasias raras sejam encaminhadas para centros de referência para participarem de estudos clínicos e/ou discutidas em reuniões multidisciplinares, pois só assim, conclui, haverá número suficiente de pacientes para responder às perguntas que seguem em aberto.

Referência do estudo

Locati LD, Cavalieri S, Bergamini C, Resteghini C, Colombo E, Calareso G, Mariani L, Quattrone P, Alfieri S, Bossi P, Platini F, Capone I, Licitra L. Abiraterone Acetate in Patients With Castration-Resistant, Androgen Receptor-Expressing Salivary Gland Cancer: A Phase II Trial. J Clin Oncol. 2021 Oct 1:JCO2100468.

Disponível em:

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.00468

Estudos futuros, que tragam uma avaliação de biomarcadores, podem ajudar a determinar quais pacientes podem se beneficiar de uma terapia adjuvante após o diagnóstico de câncer de nasofaringe avançado”. Esta é a observação da oncologista clínica da Oncologia D´Or e do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), Dra. Milena Mak, após analisar, atendendo o nosso convite, o estudo Metronomic capecitabine as adjuvant therapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial, publicado na revista científica The Lancet.

Neste estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado e de fase 3, participam 675 pacientes, de catorze hospitais na China, com diagnóstico de carcinoma nasofaríngeo locorregional avançado de alto risco confirmado histologicamente. Eles foram aleatorizados para receber capecitabina metronômica oral (204 participantes) ou terapia padrão (202). O desfecho primário foi a sobrevida livre de falha, definida como o tempo desde a randomização até a recorrência da doença (metástase à distância ou recorrência loco-regional) ou morte por qualquer causa, na população com intenção de tratar.
Após um acompanhamento médio de 38 meses, houve 29 (14%) eventos de recorrência ou morte no grupo de capecitabina e 53 (26%) eventos de recorrência ou morte no grupo de terapia padrão. A sobrevida livre de falhas em três anos foi significativamente maior no grupo de capecitabina metronômica (85,3%) do que no grupo de terapia padrão (75,7%). Portanto, a adição de capecitabina metronômica adjuvante à quimiorradioterapia melhorou significativamente a sobrevida livre de falha em pacientes com carcinoma nasofaríngeo avançado locorregionalmente de alto risco. No entanto, na opinião de Milena Mak, não necessariamente representa que este deve ser o novo padrão de tratamento.
Segundo a oncologista clínica, a partir desse resultado, em casos de carcinomas não-queratinizantes de alto risco, a relação risco benefício do uso dessa terapia deve ser discutida com o paciente. “Cautela é necessária por tratar-se de população asiática e submetida a diferentes regimes de terapia de indução”, ressalta Milena Mak, que também destaca o fato de 72% dos pacientes terem sido tratados com combinação de cisplatina e docetaxel na indução, um regime não estabelecido em estudos de fase III como a combinação de cisplatina e gencitabina ou cisplatina, docetaxel e 5-fluorouracil. Além disso, reforça Milena, houve uma taxa de descontinuação de 25% da terapia de manutenção e incidência não desprezível de eventos de síndrome mão-pé (58%).

Dra. Milena Mak conclui sua análise reforçando que o papel da adjuvância em carcinoma de nasofaringe não-queratinizante precisa ser mais bem esclarecido e que estudos futuros, com avaliação de biomarcadores, serão necessários para determinar a população que apresenta maior benefício deste tipo de intervenção.

Referência do estudo

Chen YP, Liu X, Zhou Q, Yang KY, Jin F, Zhu XD, Shi M, Hu GQ, Hu WH, Sun Y, Wu HF, Wu H, Lin Q, Wang H, Tian Y, Zhang N, Wang XC, Shen LF, Liu ZZ, Huang J, Luo XL, Li L, Zang J, Mei Q, Zheng BM, Yue D, Xu J, Wu SG, Shi YX, Mao YP, Chen L, Li WF, Zhou GQ, Sun R, Guo R, Zhang Y, Xu C, Lv JW, Guo Y, Feng HX, Tang LL, Xie FY, Sun Y, Ma J. Metronomic capecitabine as adjuvant therapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 24;398(10297):303-313.

Disponível em:

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01123-5/fulltext