Por Daniel Cohen Goldemberg, cirurgião dentista, Instituto Nacional do Cancer (INCA), RJ.

Um exemplo de como podemos alertar todos profissionais de saúde a respeito de temáticas  extremamente relevantes no contexto da pandemia de COVID-19 é o editorial Look Back Carefully to Assure a Better Future do qual sou um dos autores. Ele foi publicado na última edição do British Dental Journal (BDJ). Se trata de uma revista britânica do Grupo Nature, publicada pela British Dental Association (BDA), órgão máximo da odontologia para o Reino Unido. Os quatro autores incluem dois radicados no Brasil, ambos brasileiros (eu e Prof. Jair Leão da UFPE, co-orientador de meu doutorado, finalizado em 2010), e dois no Reino Unido, um escocês (meu orientador de doutorado, Prof. Stephen Porter da UCL) e outro italiano (Prof. Stefano Fedele da UCL, colega de longa data). Todos os autores, estomatologistas, deixaram claro com foco para saúde bucal, o que deve ser feito para minimizar os impactos da pandemia, incluindo normas rígidas de biossegurança (algo que não deveria necessitar de uma pandemia para ser seguido), e planejamento estratégico de conduta clínica e pesquisa, incluindo estudos bem desenhados para minimizar desperdício de verbas (extremamente comum, no serviço público) e testagem em massa de SARS-CoV-2. A maioria, em maior escala, como se pode perceber sugere a adoção de boas práticas clínicas e administrativas, que deveriam ser o alicerce de qualquer serviço de saúde, seja ele particular ou público, e não necessariamente associado à saúde bucal.

Tradução:

Look Back Carefully to Assure a Better Future

Stephen Porter,*¹ Jair Carneiro Leão,² Daniel Cohen Goldemberg³ and Stefano Fedele^1,4

¹UCL Instituto Odontológico Eastman, Londres Reino Unido. ²Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife, Brazil ³Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro, Brasil; ⁴UCLH/UCL NIHR Centro de Pesquisa Biomédica, Londres Reino Unido.

*Autor correspondente: Diretor do Instituto e Professor de Medicina Oral UCL Instituto Odontológico Eastman, 256 Grays Inn Road, London WC1X 8LD Email: [email protected]

“Muitos indivíduos experimentaram doenças, dores e transtornos como consequência de quarentenas, políticas de distanciamento e / ou reconfiguração de serviços clínicos. Espera-se que a atual pandemia de COVID-19 chega a um ponto final, embora sejam esperados – ou surjam surtos potencialmente significativos em todo o mundo. Pode haver tempo insuficiente e provavelmente recursos para desenvolver ou instigar políticas que possam mitigar as necessidades futuras, mas agora pode ser o momento de considerar as muitas implicações desta primeira pandemia do COVID-19 para cuidados de saúde bucal futuros, imediatos e a longo prazo.

Sem dúvida, a avaliação retrospectiva deve se concentrar em estratégias para melhorar a prestação de cuidados agudos de doenças dentárias induzidas por placas, pois esses são os distúrbios bucais dominantes de crianças e adultos no Reino Unido e em todo o mundo. No entanto, cada área de especialidade terá enfrentado desafios específicos que podem justificar – ou fornecer – soluções. Por exemplo, deve-se considerar a provável redução na identificação e tratamento de neoplasias orais,¹ agravamento das doenças imunologicamente mediadas² e possível aumento no número de indivíduos com dor facial secundária ao sofrimento psicológico.³ Nas áreas de cirurgia oral e maxilofacial, é provável que as lesões causadas por esportes de contato, acidentes de trânsito ou violência tenham caído, mas, como destacado por Coulthard e colegas, as lesões por violência doméstica podem aumentar.⁴ Motivos de preocupação, a combinação de estresse psicológico devido ao prolongado isolamento social e consumo de álcool⁵ pode ter criado um número de lesões faciais que atualmente são completamente desconhecidas pelos profissionais de saúde ou refletidas no aumento de lesões devido a quedas / tropeços em residências ou nos relatos de lesões faciais devido a danos pessoais deliberados.⁶

Os exemplos a seguir são a ponta de um iceberg de possível ônus para a saúde. Existe o potencial de repetição com outros surtos de COVID-19, mas pode haver lições a serem aprendidas (por exemplo, triagem, treinamento e cronograma) que podem ajudar – mesmo na ausência de mais uma pandemia. Instigamos os líderes das diferentes especialidades da saúde bucal no Reino Unido e em todo o mundo a realizar análises retrospectivas significativas que deixarão claro o roteiro para a saúde bucal no século XXI. Haverá oportunidades de financiamento limitadas, se houver, para análises apropriadas, portanto, os estudos propostos devem ser metodologicamente sólidos para identificar onde, mesmo que simples, as mudanças terão um impacto positivo na saúde bucal.

Alinhados a isso, propomos que futuras estratégias de saúde pública reconheçam o valor dos prestadores de cuidados de saúde dentária primária para monitorar a infecção comunitária de COVID-19. A grande maioria dos serviços de odontologia é realizada em práticas de fácil acesso por pessoal especializado no exame da boca e potencialmente das vias aéreas superiores. Se as práticas não puderem fornecer os cuidados usuais (por exemplo, devido a preocupações regulatórias de aumento da transmissão devido a procedimentos com geração de aerossóis contendo COVID-19), é altamente provável que eles possam e estejam dispostos a se tornar centros de teste locais para monitorar os surtos – talvez também usando as instalações das farmácias comunitárias – para garantir a identificação rápida de surtos de novas infecções.⁷

A mudança exige uma forte visão, liderança, força de vontade, recursos e pragmatismo. É nossa opinião que, com um roteiro adequado e com bons recursos, informado pelas soluções do passado recente, todos os profissionais de saúde bucal, sejam generalistas ou especialistas, têm muito a contribuir para diminuir o fardo de qualquer surto futuro, ou mesmo continuado, de infecção por SARS-CoV-2.⁸

Referências

1.Lai AG, Pasea L, Banerjee A et al. Estimating excess mortality in people with cancer and multimorbidity in the COVID-19 emergency. medRxiv 2020; 2020.05.27.20083287.

2. Wollina U. Challenges of Covid-19 Pandemic for Dermatology. Dermatol Ther 2020; 1–5.

3.Smith L, Jacob L, Yakkundi A et al. Correlates of symptoms of anxiety and depression and mental wellbeing associated with COVID-19: a cross-sectional study of UK-based respondents. Psychiatry Res 2020; 291. doi:10.1016/j.psychres.2020.113138.

4. Coulthard P, Hutchison I, Bell JA, Coulthard ID, Kennedy H. COVID-19, domestic violence and abuse, and urgent dental and oral and maxillofacial surgery care. Br Dent J 2020; 228: 923–926.

5.Finlay I, Gilmore I. Covid-19 and alcohol-a dangerous cocktail. BMJ 2020; 369: m1987.

6. Blackhall KK, Downie IP, Ramchandani P et al. Provision of Emergency Maxillofacial Service During the COVID-19 Pandemic: A Collaborative Five Centre UK Study. Br J Oral Maxillofac Surg 2020. doi:10.1016/j.bjoms.2020.05.020.

7.Li R, Pei S, Chen B et al. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2). Science 2020; 493: 489–493.

8.The Academy of Medical Sciences. Preparing for a challenging winter 2020/21. https://acmedsci.ac.uk/ file-download/51353957 (accessed July 2020).

https://doi.org/ 10.1038/s41415-020-1925-8

Diego Chaves Rezende Morais (Radiooncologista do Grupo Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru) e Paulo Lázaro de Moraes (Radiooncologista da Beneficência Portuguesa e da Oncoclínicas São Paulo)

Nos últimos anos tem havido um crescente interesse sobre o papel da radioterapia direcionada para o tumor primário e/ou para os sítios de doença metastática em pacientes com tumores metastáticos inicialmente tratados com quimioterapia. Recente publicação da JAMA Oncology incorpora novas evidências sobre o benefício da radioterapia neste cenário especificamente em pacientes com tumores de nasofaringe¹.

Esse estudo multicêntrico randomizado de fase III incluiu pacientes com carcinoma de nasofaringe metastático ao diagnóstico tratados inicialmente com quimioterapia baseada em cisplatina e 5-FU (PF). Os pacientes com resposta completa ou parcial aos 03 primeiros ciclos de PF eram considerados elegíveis para randomização entre 03 ciclos adicionais de quimioterapia de forma isolada ou associada à radioterapia. Todos os pacientes foram tratados com 33 frações de radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e com doses radicais: 70 Gy sobre o tumor primário e linfonodos retrofaríngeos, 60-66 Gy sobre os linfonodos clinicamente comprometidos e 50-60 Gy sobre os linfonodos de risco para doença subclínica.

Foram incluídos 126 pacientes na análise final do estudo sendo importante mencionar que o estudo foi fechado precocemente antes da inclusão dos 204 pacientes originalmente planejados devido a análise interina feita pelo comitê de ética e pelo comitê de monitoramento dos dados identificar um claro desequilíbrio no número de mortes entre os grupos.

A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (83%) e 95% tinham tumores não-queratinizados indiferenciados – tipo III da antiga classificação da Organização Mundial de Saúde. Com relação aos sítios de doença metastática, 69% dos pacientes tinham 3 ou mais sítios de doença metastática, 72% tinham metástases ósseas, 29% tinham metástases hepáticas e 28% tinham metástases pulmonares.

Após seguimento mediano de 26 meses, os dados de sobrevida global e sobrevida livre de doença evidenciaram um claro e importante benefício para adição da radioterapia ao tratamento quimioterápico conforme figura abaixo:

A sobrevida global em 02 anos foi de 76,4% no grupo da radioquimioterapia versus 54,5% no grupo da quimioterapia isolada – ganho absoluto superior a 20% (HR .42 e p=.004) com 17 mortes entre os pacientes submetidos à radioterapia e 34 mortes entre aqueles que não fizeram radioterapia, sendo todas elas decorrentes do câncer de nasofaringe.

            Com relação à sobrevida livre de progressão, após 01 ano metade dos pacientes submetidos à radioterapia não apresentaram progressão da doença versus apenas 15% daqueles tratados com quimioterapia isolada. Houve 37 progressões de doença no grupo da radioquimioterapia e 56 entre os pacientes que não fizeram radioterapia.

            A análise de toxicidade não demonstrou diferença na toxicidade hematológica, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e toxicidade gastrointestinal entre os grupos. Entre os pacientes submetidos à radioterapia houve 8,1% de dermatite grau III ou mais, 34% de mucosite grau III ou mais e 6,5% de xerostomia grau III ou mais.

            Os dados desse estudo corroboram os achados já publicados na literatura que indicam benefício para adição da radioterapia com dose radical sobre o tumor primário em pacientes com tumores metastáticos ao diagnóstico. Na verdade, o papel da radioterapia no tratamento de tumores metastáticos, especialmente tumores oligometastáticos, tem sido revisitado nos últimos anos e diversos estudos de fase II e fase III têm sido publicados indicando um evidente e expressivo benefício na sobrevida livre progressão e/ou na sobrevida global com a adição ao tratamento sistêmico da radioterapia seja sobre o tumor primário seja sobre todos os sítios de doença metastática em tumores de pulmão de pequenas células², tumores de pulmão não-pequenas células^3,4, tumores de próstata⁵ e em diversos tumores agrupados de maneira conjunta^6-7. A relevância desse estudo reside no fato de ser o primeiro estudo de fase III a claramente demonstrar esse benefício em tumores de nasofaringe.

            Algumas limitações do estudo merecem ser mencionadas. A primeira delas é o uso de um esquema de quimioterapia possivelmente sub-ótimo se comparado ao esquema com gencitabina e cisplatina, embora o uso de um tratamento sistêmico mais eficiente torne a importância e o possível benefício do tratamento local ainda mais evidente. A segunda limitação é a falta de dados mais detalhados sobre o número de sítios de doença metastática dos pacientes, embora saibamos que a maioria deles (69%) tinham 03 ou mais sítios de doença metastática com predomínio de doença óssea (72% dos pacientes tinham metástases ósseas). Por fim, a última limitação, e possivelmente a mais relevante, reside no fato de tratar-se de um estudo realizado em uma população oriental com predomínio de tumores indiferenciados com incertezas em relação à generalização desses resultados para população ocidental na qual há predomínio, segundo dados provenientes dos Estados Unidos, de carcinomas escamosos queratinizados.

            Apesar de tais limitações, o estudo aponta que a adição ao tratamento sistêmico da radioterapia com dose radical direcionada para o tumor primário e linfonodos cervicais em tumores de nasofaringe metastáticos ao diagnóstico pode se tornar o novo padrão a ser seguido, motiva a realização de futuros estudos direcionados à população ocidental para confirmação desses resultados e faz surgir questionamentos sobre a existência ou não de benefício semelhante em outros tumores de cabeça e pescoço. Permanecem também dúvidas sobre o papel da radioterapia direcionada aos sítios de doença metastática e qual a melhor forma de integrar essa nova estratégia aos novos esquemas de tratamento sistêmico atualmente tidos como padrão.

Referências bibliográficas:

1- You R, et al. Efficacy and Safety of Locoregional Radiotherapy With Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in De Novo Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 23.

2- Slotman BJ, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015 Jan 3;385(9962):36-42.

3- Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17(12):1672-1682.

4- Iyengar P, et al. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11;4(1):e173501.

5- Parker CC, James ND, Brawley CD, et al; Systemic Therapy for Advanced or Metastatic

Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) investigators. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomized controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366.

6- Palma DA, et al. Stereotactic Ablative Radiotherapy for the Comprehensive Treatment of Oligometastatic Cancers: Long-Term Results of the SABR-COMET Phase II Randomized Trial. J Clin Oncol. 2020 Jun 2.

7- Palma DA, Olson R, Harrow S, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019;393(10185):2051-2058.

Por Fernando Santos de Azevedo, residente em Oncologia Clínica da Universidade Federal de Goiânia, mentorado da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e Aline Lauda Freitas Chaves, Oncologista Clínica, DOM Oncologia e  presidente do GBCP 

O carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço é mais incidente na América do Sul, sendo Brasil, Argentina, Guiana Francesa e Uruguai com maior número de casos.  Os principais fatores de risco potencialmente modificáveis são tabagismo e etilismo, porém, infecção por HPV de alto risco tem se tornado um importante promotor do CEC de orofaringe. No Brasil, a incidência de tumores p16 positivos é menor comparado a países europeus e da América do Norte e os dados de sobrevida após o diagnostico permanecem escassos.

O InterCHANGE, foi um estudo de caso-controle, multicêntrico, desenhado para melhor entender o papel do HPV, genética, consumo de álcool e tabaco, na etiologia e desfecho clínico dos pacientes com CECCP (cavidade oral, laringe, faringe) nos países latino americanos.  

Na avaliação deste artigo, foram considerados dados prospectivos coletados estudo citado anteriormente, com intuito de avaliar sobrevida dos pacientes com CECCP de várias instituições da América do Sul¹.

Os critérios de inclusão foram pacientes com idade maior ou igual a 18 anos e diagnóstico de CECCP entre 2011 a 2017. Os pacientes participaram de uma de uma entrevista conduzida dentro de 6 meses do diagnóstico no qual foram avaliados dados sociodemografios (local de residência ao tempo do recrutamento, sexo, idade, nível educacional, raça ou etnia), estilo de vida (história de tabagismo e etilismo) características clinico patológicas (estágio da doença pelo TNM, sorologia para HPV-16 E6 para pacientes com câncer de orofaringe); E o desfecho primário avaliado foi sobrevida global.

A análise foi baseada em 1463 pacientes com histórico clínico completo. Destes 40.9% tinham câncer de cavidade oral, orofaringe em 27.9%, laringe 25;8% e hipofaringe com 5.3%. A maioria dos pacientes eram brasileiros representando 80,9% da população analisada, Argentina 15.6%, Uruguai 2.2% e Colômbia com 2%. Considerando o estágio clínico da doença, aproximadamente 55.5% dos tumores foram diagnosticados com EC IV.

A sobrevida em 3 anos estimada foi maior nos tumores de laringe, seguido de cavidade oral; intermediaria nos tumores de orofaringe e mais baixa nos tumores de hipofaringe. Figura 1.  Em análise por fatores prognósticos, a sobrevida foi pior em estágios mais avançados, independente da localização do tumor de cabeça e pescoço, baixo nível educacional e tabagismo para câncer de cavidade oral e orofaringe, consumo de álcool para câncer de laringe e orofaringe, sexo masculino e diagnóstico de doença em idade mais avançada para câncer de orofaringe. Em análise de subgrupo de pacientes com carcinoma de orofaringe HPV-positivo, a sobrevida em 3 anos foi maior (75.6%) comparado HPV-negativo (44.6%). Figura 2.

 A mortalidade foi maior em pacientes idosos (maiores que 61 anos de idade com HR de 1.46) e doença estágio avançado, com HR de 11.7, independente do sitio tumoral. Doenças respiratórias e cardiovasculares, causadas pelo tabagismo e etilismo, em pacientes com idade mais tardia ao diagnostico, foram associados a maior mortalidade, no qual destaca por limitada capacidade de garantir tratamento multimodal. Em análise de subgrupo pacientes com tumores de orofaringe HPV negativos possuíam 3.4 vezes maior risco de morte do que pacientes HPV positivo.

Outra informação relevante foi observada na alta proporção de doença EC III e IV na coorte avaliada, com aproximadamente 75% da população analisada incluídas em ambos estágios. Razão provável e frequente do diagnostico tardio, podendo estar relacionada a perda de acesso a cuidados de saúde apropriados, recursos médicos escassos, sistema fragmentado e não consciência dos sinais e sintomas do CCP, assim, atraso no diagnostico segue diretamente relacionado a diminuição do potencial de curabilidade, como relatado anteriormente, fator prognostico independente de sobrevida para todos os sítios de CCP.

Assim, concluímos que maiores esforços devem ser realizados para diagnóstico em estágios mais precoces do CCP na América do Sul no intuito de melhorar sobrevida destes pacientes.

Figura 1.

Figura 2.

Referência bibliográfica

1.Predictors of Survival After Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in South America: The InterCHANGE Study Renata Abrahão, Sandra Perdomo, Luis Felipe Ribeiro Pinto, Flávia Nascimento de Carvalho, Fernando Luis Dias, José Roberto V. de Podestá, Sandra Ventorin von Zeidler, Priscila Marinho de Abreu, Marta Vilensky, Raul Eduardo Giglio, José Carlos Oliveira, Matinair Siqueira Mineiro, Luiz P. Kowalski, Mauro K. Ikeda, Mauricio Cuello, Andres Munyo, Paula A. Rodríguez-Urrego, José Antonio Hakim, David Alfonso Suarez-Zamora, Federico Cayol, Marcelo Fernando Figari, Javier Oliver, Valerie Gaborieau, Ruth H. Keogh, Paul Brennan, Maria Paula Curado, and on behalf of the InterCHANGE Group. JCO Global Oncology 2020 :6, 486-499 

Por Gilberto Castro Junior – oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e Hospital Sírio Libanês e membro do GBCP

O Estudo KN048 é um estudo multicêntrico internacional que investigou pembrolizumabe isoladamente ou em combinação com Quimioterapia (5-FU + Carboplatina ou Cisplatina) no cenário do carcinoma de células escamosas de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe, metastático ou recidivado localmente sem possibilidade de resgate com cirurgia ou radioterapia. Este estudo teve a participação de diversos centros de pesquisa brasileiros. O braço controle foi a combinação de cetuximabe com a mesma quimioterapia, conhecido como regime EXTREME, que na verdade foi o último avanço em termos de tratamento de primeira linha dessa doença, há 11 anos.

O estudo foi positivo e demonstrou ganho de sobrevida global na comparação de pembrolizumabe monoterapia (200mg EV a cada 3 semanas) vs EXTREME, nos pacientes cuja neoplasia apresentava CPS (12·3 meses vs 10·3 meses, HR=0·78, p=0·0086) superior a 1 e 20  (mediana 14·9 meses vs 10·7 meses, HR=0·61, p=0·0007)).  Da mesma forma, o estudo foi positivo na comparação de pembrolizumabe + quimioterapia vs EXTREME, independentemente da expressão de PD-L1 avaliada por CPS (13·0 meses vs 10·7 meses, HR 0·77, p=0·0034). Em termos de resposta, pembrolizumabe isoladamente ofereceu uma taxa de resposta de 19% em comparação com EXTREME 35%, enquanto a combinação pembrolizumabe + quimioterapia teve uma resposta muito semelhante à do EXTREME 36%. Chama atenção que a duração de resposta foi significantemente superior nos pacientes respondedores tratados com pembrolizumabe (23.4 meses), em comparação a EXTREME (4.5 meses), o que não se observou com a combinação pembrolizumabe + quimioterapia (6.7 meses). O perfil de segurança favorece pembrolizumabe isoladamente em comparação com o regime EXTREME e a combinação pembrolizumabe + quimioterapia não mostra grandes diferenças em relação ao EXTREME.

Estes dados em conjunto suportam a utilização de pembrolizumabe como terapia de primeira nestes pacientes, tendo inclusive já indicação em bula no Brasil (29/10/2019).