Por Aline Lauda Freitas Chaves, oncologista clínica da DOM Clínica de Oncologia – membro do GBCP
Assim como em diversos tipo de tumores, a imunoterapia já demonstrou seu papel no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECCP). O primeiro estudo fase III publicado, CHECKMATE 141, randomizou pacientes com doença recidivada ou metastática, platino refratário, entre nivolumabe 3mg/kg a cada 15 dias versus tratamento a escolha do investigador (docetaxel, methotrexate ou cetuximabe). Na análise geral o braço com com nivolumabe apresentou aumento de sobrevida global (SG) (7,5 versus5,1 meses, HR 0,70), além de aumento de taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses (19,7% versus9,9%) e de taxa de resposta (13,3% versus5,8%), tornando então o nivolumabe como tratamento de escolha nos pacientes com CECCP recidivado ou metastático1.
Três recentes publicações avaliaram subgrupos específicos de pacientes incluídos neste estudo:
- Eficácia e segurança segundo a idade– Oral Oncology, Julho/20192
- Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabe– Clinical Cancer Research, Junho/20193
- Nivolumabe além da progressão definida por RECIST– Cancer, Setembro/20194
Eficácia e segurança do uso de nivolumabe segundo a idade do paciente
Sabidamente a idade é um dos fatores que tem impacto na sobrevida dos pacientes com CECCP submetidos a tratamento oncológico. Vários estudos demonstraram que pacientes acima de 70 anos não tem o mesmo beneficio que os pacientes mais jovens. Nesta análise post hocdo CHECKMATE 141, Saba e colaboradores avaliaram a eficácia e segurança de nivolumabe pela idade – categorizada como maior ou menor que 65 anos. Na análise inicial, 68 pacientes (28,3%) que receberam nivolumabe e 45 pacientes (37,2%) que receberam quimioterapia tinham mais que 65 anos. A taxa de SG em 30 meses foi 11,2% (<65anos) e 13% (> 65 anos) no grupo submetido a nivolumabe comparando com 1,4% (<65 anos) e 3,3% (>65anos) no grupo submetido a quimioterapia. Nivolumabe foi melhor tolerado que a quimioterapia em todas as faixas etárias.
Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabe
A adição do cetuximabe (anticorpo anti-EGFR) a quimioterapia foi o primeiro tratamento a demonstrar ganho na sobrevida global nos pacientes com CECCP platino sensíveis. Por isso, desde 2008 o protocolo EXTREME (cetuximabe, fluorouracil e platina) foi o regime padrão no tratamento destes pacientes. Sabe-se que além de anti-EGFR, cetuximabe modula a resposta imunológica e pode afetar a eficácia de imunoterapia subsequente. No estudo CHECKMATE 141 o uso prévio de cetuximabe foi um dos critérios utilizados para estratificar os pacientes. Ferris et al publicaram recentemente a análise do impacto do uso prévio de cetuximabe nesta população. Pacientes expostos a cetuximabe antes do nivolumabe tiveram sobrevida mediana de 7,1 meses versus 5,1 meses dos pacientes submetidos a quimioterapia (HR, 0.84; 95% CI, 0.62–1.15). Nos pacientes sem a exposição previa a cetuximabe a SG mediana foi 8,2 meses versus 4,9 meses no grupo submetido a quimioterapia (HR, 0.52; 95% CI, 0.35–0.77). Nivolumabe mostrou-se eficaz independente do uso prévio de cetuximabe, porém o beneficio mostrou-se ser maior em pacientes sem uso prévio desta droga.
Nivolumabe além da progressão
Como sabemos, o modelo de resposta aos inibidores de checkpoint é diferente da quimioterapia padrão. A avalição de resposta pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) pode gerar uma suspenção prematura do tratamento imunoterápico. O estudo CHECKMATE 141 permitia a manutenção do tratamento com nivolumabe se o paciente apresentasse progressão por RECIST mas estivesse com performance status estável. O tratamento era mantido até uma nova progressão (definida como um novo aumento de 10% no volume tumoral). Dos 240 pacientes randomizados para nivolumabe, 146 apresentaram progressão (pelo RECIST) – destes, 62 receberam tratamento além da progressão. Sessenta pacientes tiveram avaliação de resposta após a continuidade do nivolumabe – sendo que 25% destes mantiveram doença estável, 25% tiveram redução na lesão alvo e 5% tiveram redução maior que 30%. A mediana de sobrevida global destes pacientes tratados além da progressão foi de 12,7meses (9,7-14,6 meses). A segurança do tratamento não foi afetada.
Os três estudos apresentados demonstram que a imunoterapia com nivolumabe em pacientes platino refratários mantem seu benefício independente da idade e uso prévio do cetuximabe. Importante notar que o benefício é maior se pacientes não foram expostos a esta droga anteriormente. O estudo da manutenção de nivolumabe após progressão é gerador de hipótese e como tal não deve ser adotado de rotina. Novos estudos avaliando esse tópico devem ser realizados, principalmente com o uso de biomarcadores, selecionando melhor os pacientes.
Referências
- Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856–67.
- Saba FS, Blumenschei GJ, Guigay J et al. Nivolumab versus investigator’s choice in patients with recurrent or T metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Efficacy and safety in CheckMate 141 by age. Oral Oncology 96 (2019) 7–14
- Ferris RL, Licitra L, Fayette J. et al. Nivolumab in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Efficacy and Safety in CheckMate 141 by Prior Cetuximab Use. Clin Cancer Res June 25 2019
- Haddad R, Concha-Benavente F, Blumenschein G Jret al. Nivolumab treatment beyond RECIST-defined progression in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in CheckMate 141: A subgroup analysis of a randomized phase 3 clinical trial. Cancer. 2019 Sep 15;125(18):3208-3218