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Etiqueta : câncer de cabeça e pescoço

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Implicações no tratamento de quimiorradioterapia pós-operatória para o carcinoma de células escamosas de cavidade oral com extensão extranodal menor e maior

Por Julia Pastorello, Oncologista clínica do Hospital de Clínicas de Passo Fundo RS

No carcinoma escamoso de cabeça e pescoço (HNSCC) o achado de extensão extranodal (EEN) no acometimento dos linfonodos cervicais submetidos a ressecção cirúrgica ocorre em até 20% dos pacientes, sendo que em 13% o pescoço era considerado clinicamente negativo inicialmente. De maneira geral, a extensão extranodal juntamente com a margem cirúrgica comprometida são considerados na literatura os fatores prognósticos de alto risco de recidiva local e a distância, embasando o benefício da associação de quimioterapia e radioterapia adjuvante conforme os dois principais estudos randomizados RTOG (9501) e EORTC (22931) neste cenário. A importância prognóstica da (EEN) parece estar correlacionada com o tamanho da extensão além da cápsula do linfonodo. A 8ª edição da classificação do TNM nesse contexto recomenda o tamanho da extensão da ENE como menor ( ≤ 2 mm) ou maior (definido como > 2 mm), no entanto permanece incerto as implicações terapêuticas que devem ser adotadas conforme esta subdivisão. Figura 1

No presente artigo que recrutou 384 pacientes com HNSCC de cavidade oral operados entre 2006 e 2017, com o objetivo de avaliar as diferenças prognósticas em relação ao tamanho da EEN e investigar o papel da quimiorradioterapia com cisplatina nestes subgrupos EEN ausente, maior ou menor. Na análise, 51% do pacientes receberam radioterapia adjuvante, quimioradioterapia foi indicada em 34% dos pacientes de acordo com os critérios clássicos de alto risco, a cisplatina em altas doses a cada 3 semanas foi o padrão com intensidade de dose acima de 200 mg/m2 na maioria dos tratamentos. O grupo em investigação ENE menor representou 16% da amostra total. Na análise multivariada dos pacientes submetidos a tratamento adjuvante, os dados do grupo sem ENE e menor ENE são muito semelhantes e sem diferença estatistica em relação a PFS, recidiva loco regional e a distância, entretanto o grupo ENE maior apresenta piora significativa nas curvas em relação OS, PFS e controle a distância em relação ao grupo sem ENE e ENE menor. Figura 2

De acordo com o estudo podemos concluir que ENE acima de 2 mm possui um prognóstico sombrio para o qual o emprego de quimioradioterapia adjuvante melhora os desfechos, já o benefício da quimiorradioterapia adjuvante em pacientes com ENE menor é questionável e este subgrupo parece ter desfechos mais próximos daquele sem ENE. Claramente ainda não atingimos a melhor estratégia de tratamento adjuvante, principalmente do ponto de vista sistêmico no HNSCC e uma intensificação do tratamento de acordo com os fatores de risco necessita ser mais detalhada e compreendida.

Referência

  1. de Almeida JR, Truong T, Khan NM, et al. Treatment implications of postoperative chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity with minor and major extranodal extension. Oral Oncol. 2020;110:104845. doi:https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2020.104845

ASCO 2020 – Highlights sobre Radioterapia no Câncer de Cabeça e Pescoço

 

 

 

 

 

Diego Chaves Rezende Morais (Radiooncologista do Grupo Oncoclínicas Recife e do Centro de Oncologia de Caruaru)

O congresso anual da American Society of Clinical Oncology – ASCO de 2020 ocorreu de forma on-line de 29 a 31 de maio. Dois importantes estudos sobre a radioterapia no câncer de cabeça e pescoço foram apresentados e serão discutidos em maiores detalhes: o estudo randomizado fase III DARS1 e o estudo fase II ECOG-ACRIN 33112.

 

  • Estudo DARS: randomised phase III multicentre study of dysphagia-optimised intensity modulated radiotherapy (Do-IMRT) versus standard intensity- modulated radiotherapy (S-IMRT) in head and neck cancer

Esse estudo randomizado fase III tinha como objetivo avaliar o benefício em termos de redução da toxicidade e melhora da deglutição com a estratégia de redução da dose de radioterapia sobre os músculos constrictores da faringe (PCM) através da radioterapia de intensidade modulada (Do-IMRT). O estudo incluiu 112 pacientes com tumores fundamentalmente de orofaringe (97% dos pacientes) os quais foram tratados com radioterapia cervical bilateral seja de forma isolada (apenas 10% dos casos) ou associada à quimioterapia. Alguns detalhes do estudo merecem destaque: pacientes com envolvimento da parede posterior da faringe, da área pós-cricóide ou dos linfonodos retrofaríngeos não foram incluídos uma vez que a proteção dos PCM poderia resultar em subdosagem do volume a ser tratado; a dose de radioterapia utilizada foi de 65 Gy em 30 frações para o tumor primário e linfonodos grosseiramente envolvidos com margem de 1,0 cm (CTV_65) e de 54 Gy em 30 frações sobre os sítios e linfonodos com risco de envolvimento subclínico (CTV_54) a qual pode ser considerada ligeiramente menor das doses habitualmente utilizadas em tumores localmente avançados de cabeça e pescoço tratados com radioterapia definitiva e, por fim, a avaliação dos desfechos de toxicidade era feita tanto pelos pacientes quanto por médicos os quais não sabiam em qual estratégia de tratamento o paciente havia sido incluído minimizando significativamente os possíveis vieses inerentes a essa avaliação.

Nos pacientes com tumores de orofaringe incluídos no braço do Do-IMRT o objetivo seria administrar dose média aos PCM superiores menor do que 50 Gy e aos PCM inferiores dose média menor do que 20 Gy. Duas considerações merecem ser feitas: a dose média nos PMC era calculada levando em consideração apenas o volume dos PMC situado fora do CTV_65 e a região dos PMC situada dentro do PTV_65 não poderia ser protegida durante o planejamento da radioterapia.

Os resultados mostraram que a estratégia de proteger os PCM proporcionou melhora importante e estatisticamente significativa da deglutição quando avaliada pelo MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) composite score 01 ano após o tratamento. Houve também um ganho expressivo no score avaliado pela Performance Status Scale for Head & Neck Cancer nos domínios referentes à normalidade da dieta, capacidade de comer em público e compreensibilidade do discurso bem como na avaliação da capacidade de deglutição através de questionário aplicado diretamente ao paciente com 25% dos pacientes no braço do Do-IMRT relatando deglutição completamente normal após tratamento.

Apesar do número reduzido de pacientes incluídos no estudo e do seguimento ainda curto de apenas 26 meses, o uso Do-IMRT aparenta ser seguro do ponto de vista oncológico com resultados de controle local e sobrevida equivalentes nos dois grupos.

Em suma, o estudo demonstra que a estratégia de se proteger os PCM é exequível e se traduz claramente em menor comprometimento da capacidade de deglutição e melhora da qualidade de vida após “avaliação cega” tanto por parte dos pacientes quanto dos médicos sendo esse o ponto forte dos dados apresentados.

As limitações residem no pequeno número de pacientes incluídos no estudo e no seguimento ainda curto para garantir a segurança oncológica dessa estratégia aparentemente promissora.

Os cuidados a serem mencionados são a seleção adequada dos pacientes com exclusão daqueles com envolvimento dos linfonodos retrofaríngeos e atenção redobrada no delineamento e planejamento a fim de evitar subdosagem no volume de tratamento.

 

  • Estudo ECOG-ACRIN 3311: Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311)

Esse estudo randomizado fase II incluiu 353 pacientes com seguimento mediano de 32 meses portadores de tumores de orofaringe p16 positivo submetidos à cirurgia robótica transoral e esvaziamento cervical. O objetivo principal era demonstrar a segurança oncológica de se desintensificar o tratamento desses pacientes através da estratégia resumida no quadro abaixo:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Os 37 pacientes incluídos no braço A (grupo de baixo risco) deveriam ter tumores pT1-2 com linfonodos negativos ou apenas 01 linfonodo positivo sem extravasamento extracapsular E margens livres superiores a 3 mm E ausência de invasão vascular E ausência de invasão perineural. Esses pacientes não eram submetidos a nenhum tratamento adjuvante e essa estratégia proporcionou excelente sobrevida livre de progressão (SLP) em 02 anos de 94%. As limitações que impedem, no momento, tornar essa conduta padrão nos pacientes com apenas 01 linfonodo positivo são o número extremamente pequeno de pacientes incluídos neste braço (apenas 37 pacientes), a ausência de informação sobre quantos pacientes no braço A efetivamente tinham 01 linfonodo positivo, o seguimento ainda curto e o fracasso de tentativas prévias de desintensificação do tratamento em tumores p16 positivos em estudos randomizados fase III prévios3-4. A segurança oncológica de se omitir a radioterapia em pacientes com 01 linfonodo positivo requer, portanto, validação em estudos de fase III futuros.

Os 110 pacientes no braço D (grupo de alto risco) tinham margens positivas (11%) OU 05 ou mais linfonodos positivos (25%) OU extravasamento extracapsular superior a 1 mm (76%) e eram submetidos à radioterapia adjuvante (66Gy em 33 frações) com cisplatina semanal concomitante. Essa estratégia proporcionou SLP em 02 anos de 90,5% com 04 recidivas locais e 03 recidivas à distância. Uma observação importante é que esse grupo representou 30% dos pacientes incluídos no estudo reforçando a importância de identificarmos previamente à cirurgia os pacientes com alto risco de necessitarem de radioquimioterapia adjuvante a fim de se evitarmos o uso da terapia trimodal nos mesmos a qual claramente está associada à maior morbidade aguda e tardia.

Por fim, os pacientes com risco intermediário (margens livres, porém inferiores a 3 mm OU 02 a 04 linfonodos positivos OU presença de extravasamento extracapsular inferior a 1 mm OU presença de invasão vascular OU presença de invasão perineural) foram randomizados para radioterapia adjuvante com dose standard 60 Gy em 30 frações versus radioterapia com dose reduzida 50 Gy em 25 frações. Os resultados foram equivalentes nos dois grupos com SLP em 02 anos de 96% com dose standard e 95% com baixa dose, com 02 recidivas locais no braço de baixa dose e nenhuma no braço com dose padrão. A publicação dos resultados definitivos do estudo com maior seguimento clínico e a apresentação dos resultados do estudo fase II-III PATHOS trial5 poderão tornar a dose de 50 Gy como padrão para os pacientes de risco intermediário em um futuro próximo e tornam necessária e fundamental a comparação em estudos de fase III dessa estratégia com o tratamento não-cirúrgico com radioterapia isolada ou associada à quimioterapia concomitante uma vez que evidências científicas sugerem melhor qualidade de vida com o tratamento não-cirúrgico em tumores de orofaringe6.

 

Referências bibliográficas:

1- Nutting C, et al, on behalf of the DARS Investigators. Results of a randomized phase III study of dysphagia-optimized intensity modulated radiotherapy (Do-IMRT) versus standard IMRT (S-IMRT) in head and neck cancer. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 6508-6508.

 

2- Robert L. Ferris RL, et al. Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311). Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 6500-6500.

 

3- Mehanna H, et al; De-ESCALaTE HPV Trial Group. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):51-60.

 

4- Gillison ML, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019 Jan 5;393(10166):40-50.

 

5- Owadally W, et al. PATHOS: a phase II/III trial of risk-stratified, reduced intensity adjuvant treatment in patients undergoing transoral surgery for Human papillomavirus (HPV) positive oropharyngeal cancer. BMC Cancer. 2015 Aug 27;15:602.

 

6- Nichols AC, et al. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1349-1359.

POS ASCO – GBCP – Venha discutir os principais estudos da ASCO 2020!

O Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica ocorreu de forma virtual em 2020. Importantes estudos foram apresentados na área de oncologia de cabeça e pescoço: estudos de desintensificar o tratamento pela cirurgia, pela radioterapia ou mesma pela quimioterapia. Novas drogas para carcinomas de glândula salivar e tireoide. Novos dados de imunoterapia. Qual o impacto destes estudos na vida do oncologista? do cirurgião? do radio-oncologista? O que muda na prática clínica? participe do POS ASCO GBCP 2020!

Questões psicológicas em sobreviventes de câncer de cabeça e pescoço: necessidade de abordagem na reabilitação

 

 

 

Por Christiane Mayena Salgado Bicalho, psicóloga do Grupo DOM Oncologia, membro do GBCP e Aline Lauda Freitas Chaves,, oncologista, Grupo DOM Oncologia e membro do GBCP

As complicações psicológicas associadas ao câncer de cabeça e pescoço e seu tratamento são frequentes, subdiagnosticadas e, frequentemente,  não tratadas1.

A Oral Oncology neste último mês trouxe uma Carta ao Editor apontando sobre essas questões2. Vale a pena comentarmos!

O artigo aponta que os pacientes sobreviventes de câncer de cabeça e pescoço (CCP) tem necessidade de reabilitação complexa devido às repercussões da doença e do tratamento a curto e longo prazo. Os estressores psicossociais incluem desde problemas de fala e deglutição, dor, desfiguração, até estigma, medo de reincidência e questões financeiras, associados a desenvolvimento de sintomas depressivos e ansiosos.

A taxa de depressão clínica entre paciente de CCP é a mais alta entre os pacientes com câncer, indicando um risco de mortalidade 26 a 39% maior do que dos demais pacientes e chance triplicada de não adesão ao tratamento.

A desfiguração facial, a distorção da imagem corporal e a falta de atividade física se relacionam com a depressão em paciente que passam por cirurgia e tratamento de CCP.

Suzuki et al identificaram que sobreviventes de CCP sofrem com sintomas ansiosos e depressivos por período prolongado após cirurgia. Barber et al descobriram que pacientes com sintomas depressivos moderado e grave pré-operatórios tem desempenho funcional pós-operatório significativamente diminuído. Jansem et al mostraram que sintomas depressivos estavam associados a pior sobrevida de pacientes de CCP no primeiro ano de tratamento. Wu et al apontaram alterações funcionais como fatores de risco significativos para a depressão em paciente sobreviventes de CCP.

Lauren et al apontaram a necessidade de investigações mais profundas na relação entre a fisiopatologia da depressão e a progressão do câncer, considerando os distúrbios endócrinos e inflamatórios envolvidos nesses processos. Dropkin et alpostularam sobre os desafios dos pacientes com CCP no tratamento e seus recursos de enfrentamento.

Em conclusão, os distúrbios de saúde mental, como ansiedade e depressão, são prováveis de serem apresentados por pacientes sobreviventes de CCP, indicando a necessidade da identificação e tratamento precoce dos sintomas e a abordagem multidisciplinar na reabilitação desses pacientes.

À parte desta carta ao editor, é oportuno citarmos o estudo de Lydiatt et al, randomizado, duplo cego, comparando escitalopram versus placebo para prevenir depressão em pacientes com câncer de cabeça e pescoço em tratamento. O grupo tratado com escitalopram apresentou menor taxa de depressão que o grupo placebo (24,6 x 10,0% no grupo do escitalopram)3. (figura1)

Figura1

Cuidar da saúde global dos nossos pacientes com CCP é necessário não apenas para melhorar a sobrevida, mas também a qualidade de vida dos mesmos. Envolver a psicologia na equipe multidisciplinar é fundamental!

 

  1. Lydiatt WM, Moran J, BurkeWJ. A review of depression in the head and neck cancer patient. Clin Adv Hematol Oncol. 2009;7(6):397-403.
  2. Kar A, M R A, Bhaumik U, Rao VUS. Psychological issues in head and neck cancer survivors: Need for addressal in rehabilitation. Oral Oncol. 2020:104859. doi:https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2020.104859
  3. Lydiatt WM, Bessette D, Schmid KK, Sayles H, Burke WJ. Prevention of depression with escitalopram in patients undergoing treatment for head and neck cancer: randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;139(7):678-686. doi:10.1001/jamaoto.2013.3371

 

 

Durvalumabe com ou sem tremelimumabe no CECCP recidivado ou metastático

Por Fernando Santos de Azevedo, residente em Oncologia Clínica da Universidade Federal de Goiânia, mentorado da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica e Aline Lauda Freitas Chaves, Oncologista Clínica, DOM Oncologia e  presidente do GBCP

            A imunoterapia é um tratamento bem estabelecido no tratamento do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço recidivado ou metastático (CECPRM), tanto na primeira linha (estudo Keynote 048) quanto na segunda linha (estudo CheckMate 141). Paralelo a estes, novos estudos com outros inibidores de checkpoint estão em andamento, tanto na doença localmente avançada quando na recidivada/metastática1,2.

            Durvalumabe é um anti-PDL1 e tremelimumabe é um anti-CTLA4. A associaçao de ambos agentes imunoterapêuticos tem efeito aditivo e sinérgico.

O estudo Eagle é um fase III, multicêntrico, global,  randomizado, aberto, que comparouDurvalumabe isolado,  Durvalumabe associado a Tremelimumabe versus terapia padrão em pacientes com CECPRM que progrediram durante ou depois de terapia sistêmica paliativa de um regime contendo platina ou progrediram dentro de 6 meses da última dose administrada de platina como parte do tratamento multimodal de intenção curativa3.

Os pacientes foram randomizados em três braços (1:1:1), Durvalumabe 10mg/kg a cada 2 semanas, Durvalumabe 20mg/kg a cada 4 semanas associado a Tremelimumabe 1mg/kg a cada 2 semanas por 4 ciclos seguido de Durvalumabe 10mg/kg a cada 2 semanas e o terceiro braço com a terapia padrão a escolha do investigador (cetuximabe, docetaxel, paclitaxel, metotrexato, 5-fluoracil, TS-01 ou Capecitabina). O tratamento foi continuado até progressão de doença, toxicidade limitante ou início de uma terapia alternativa.

A estratificação ocorreu de acordo com a expressão de PD-L1 em qualquer intensidade (método VENTANA PD-L1 SP263 IHC) usando cut-off de ≥ 25% nas  células tumorais (TC) , localização do tumor ou status HPV (avaliado por FISH, IHQ ou PCR) e tabagismo.  Os dois end points primários avaliados foram sobrevida global (SG) para Durvalumabe e Durvalumabe associado a Tremelimumab versus terapia padrão.  

O estudo foi negativo,  não demonstrando benefício estatisticamente significativo de sobrevida para imunoterapia comparado a  terapia padrão na 2ª linha para pacientes com CECPRM. Nenhuma diferença de sobrevida global foi observada para Durvalumabe versus Terapia padrão (HR 0.88 p= 0.20) ou para Durvalumabe mais Tremelimumabe versus terapia padrão (HR 1.04 p = 0.76). As taxa de sobrevida em 12 meses foi de 37% para Durvalumabe comparado a 30.5% para terapia padrão e similares diferenças foram vistas em 18 e 24 meses, embora numericamente mais altas, não foram significativas. Nos pacientes que apresentavam expressão de TC ≥25% a mediana de SG foi de 9.8 meses para Durvalumab, 4.8 meses para Durvalumabe associado Tremelimumabe e 9 meses para terapia padrão. Um dado inesperado de sobrevida global foi notado para braço de terapia padrão de 8.3 meses, desfecho mais alto do que os valores medianos de SG para braço de terapia padrão reportados em estudos similares com inibidores de PD-L1 (5.1 – 6.9 meses), diferença explicada possivelmente devido a livre escolha da terapia padrão pelo investigador.  Eventos adversos grau ≥ 3 ocorreram em 10.1% dos pacientes recebendo Durvalumab, 16.3% para Durvalumab mais Tremelimumab e 24.2% recebendo terapia padrão.  Deste modo, embora Durvalumabe tenha demonstrado atividade antitumoral e tolerabilidade, o objetivo primário do estudo não foi alcançado. Figura 1

Uma subanálise deste estudo foi apresentado na ASCO 2020, que demonstrou ganho de sobrevida para pacientes com alta carga de mutação (TMB), abrindo caminhos para novos marcadores em futuros estudos clínicos4. Figura 2

Figura 1

 

Figura 2

Nivolumabe no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço: 3 recentes atualizações do CHECKMATE 141

Por Aline Lauda Freitas Chaves, oncologista clínica da DOM Clínica de Oncologia – membro do GBCP

Assim como em diversos tipo de tumores, a imunoterapia já demonstrou seu papel no carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECCP). O primeiro estudo fase III publicado, CHECKMATE 141, randomizou pacientes com doença recidivada ou metastática, platino refratário, entre nivolumabe 3mg/kg a cada 15 dias versus tratamento a escolha do investigador (docetaxel, methotrexate ou cetuximabe). Na análise geral o braço com com nivolumabe apresentou aumento de sobrevida global (SG) (7,5 versus5,1 meses, HR 0,70), além de aumento de taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses (19,7% versus9,9%) e de taxa de resposta (13,3% versus5,8%), tornando então o nivolumabe como tratamento de escolha nos pacientes com CECCP recidivado ou metastático1.

Três recentes publicações avaliaram subgrupos específicos de pacientes incluídos neste estudo:

  • Eficácia e segurança segundo a idadeOral Oncology, Julho/20192
  • Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabeClinical Cancer Research, Junho/20193
  • Nivolumabe além da progressão definida por RECISTCancer, Setembro/20194

 

Eficácia e segurança do uso de nivolumabe segundo a idade do paciente

Sabidamente a idade é um dos fatores que tem impacto na sobrevida dos pacientes com CECCP submetidos a tratamento oncológico. Vários estudos demonstraram que pacientes acima de 70 anos não tem o mesmo beneficio que os pacientes mais jovens. Nesta análise post hocdo CHECKMATE 141, Saba e colaboradores avaliaram a eficácia e segurança de nivolumabe pela idade – categorizada como maior ou menor que 65 anos. Na análise inicial, 68 pacientes (28,3%) que receberam nivolumabe e 45 pacientes (37,2%) que receberam quimioterapia tinham mais que 65 anos. A taxa de SG em 30 meses foi 11,2% (<65anos) e 13% (> 65 anos) no grupo submetido a nivolumabe comparando com 1,4% (<65 anos) e 3,3%  (>65anos) no grupo submetido a quimioterapia. Nivolumabe foi melhor tolerado que a quimioterapia em todas as faixas etárias.

Eficácia e segurança segundo o uso prévio ou não de cetuximabe

A adição do cetuximabe (anticorpo anti-EGFR) a quimioterapia foi o primeiro tratamento a demonstrar ganho na sobrevida global nos pacientes com CECCP platino sensíveis. Por isso, desde 2008 o protocolo EXTREME (cetuximabe, fluorouracil e platina) foi o regime padrão no tratamento destes pacientes. Sabe-se que além de anti-EGFR, cetuximabe modula a resposta imunológica e pode afetar a eficácia de imunoterapia subsequente. No estudo CHECKMATE 141 o uso prévio de cetuximabe foi um dos critérios utilizados para estratificar os pacientes. Ferris et al publicaram recentemente a análise do impacto do uso prévio de cetuximabe nesta população. Pacientes expostos a cetuximabe antes do nivolumabe tiveram sobrevida mediana de 7,1 meses versus 5,1 meses  dos pacientes submetidos a quimioterapia (HR, 0.84; 95% CI, 0.62–1.15). Nos pacientes sem a exposição previa a cetuximabe a SG mediana foi 8,2 meses versus 4,9 meses no grupo submetido a quimioterapia (HR, 0.52; 95% CI, 0.35–0.77). Nivolumabe mostrou-se eficaz independente do uso prévio de cetuximabe, porém o beneficio mostrou-se ser maior em pacientes sem uso prévio desta droga.

Nivolumabe além da progressão

Como sabemos, o modelo de resposta aos inibidores de checkpoint é diferente da quimioterapia padrão. A avalição de resposta pelo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)  pode gerar uma suspenção prematura do tratamento imunoterápico. O estudo CHECKMATE 141 permitia a manutenção do tratamento com nivolumabe se o paciente apresentasse progressão por RECIST mas estivesse com performance status estável. O tratamento era mantido até uma nova progressão (definida como um novo aumento de 10% no volume tumoral). Dos 240 pacientes randomizados para nivolumabe, 146 apresentaram progressão (pelo RECIST) – destes, 62 receberam tratamento além da progressão. Sessenta pacientes tiveram avaliação de resposta após a continuidade do nivolumabe – sendo que 25% destes mantiveram doença estável, 25% tiveram redução na lesão alvo e 5% tiveram redução maior que 30%. A mediana de sobrevida global destes pacientes tratados além da progressão foi de 12,7meses (9,7-14,6 meses). A segurança do tratamento não foi afetada.

 

Os três estudos apresentados demonstram que a imunoterapia com nivolumabe em pacientes platino refratários mantem seu benefício independente da idade e uso prévio do cetuximabe. Importante notar que o benefício é maior se pacientes não foram expostos a esta droga anteriormente. O estudo da manutenção de nivolumabe após progressão é gerador de hipótese e como tal não deve ser adotado de rotina. Novos estudos avaliando esse tópico devem ser realizados, principalmente com o uso de biomarcadores, selecionando melhor os pacientes.

Referências

  1. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856–67.
  2. Saba FS, Blumenschei GJ, Guigay J et al. Nivolumab versus investigator’s choice in patients with recurrent or T metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Efficacy and safety in CheckMate 141 by age. Oral Oncology 96 (2019) 7–14
  3. Ferris RL, Licitra L, Fayette J. et al. Nivolumab in Patients with Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Efficacy and Safety in CheckMate 141 by Prior Cetuximab Use. Clin Cancer Res June 25 2019
  4. Haddad RConcha-Benavente FBlumenschein G Jret al. Nivolumab treatment beyond RECIST-defined progression in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in CheckMate 141: A subgroup analysis of a randomized phase 3 clinical trial. Cancer. 2019 Sep 15;125(18):3208-3218
blog ESMO

Highlights ESMO 2018 parte II: estudo KEYNOTE 048

Por Dr Gilberto Castro Jr, Oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e Hospital Sírio Libanês, SP. 

O KEYNOTE 048 é um estudo de fase 3, aberto, randomizado, de três braços, que comparou quimioterapia aos moldes do estudo EXTREME (cetuximabe, cisplatina e fluorouracil – PFE) com pembrolizumabe 200mg a cada 03 semanas isolado (I) ou associado à quimioterapia sem cetuximabe (PF + I) para pacientes com diagnóstico de carcinoma escamocelular de cabeça e pescoço recidivado ou metastático (CECCP R/M) em primeira linha. Os objetivos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Foi apresentada a segunda análise interina na ESMO 2018, com 882 pacientes recrutados. A análise por subgrupo considerava o escore combinado positivo (CPS) ≥ 20 ou ≥ 1. A SG dos pacientes que receberam pembrolizumabe foi superior a dos pacientes submetidos à PFE (com CPS ≥ 20, mediana de 14,9 vs 10,7 meses e p = 0,0007 e com CPS ≥ 1, mediana 12,3 vs 10,3 meses e p = 0,0086). O braço I não prolongou a SLP em CPS ≥ 20 (p = 0,5), e por conseguinte não foram feitas outras análises de SLP para I vs PFE. A SG do braço PF + I foi não-inferior e superior a PFE para a população total (mediana 13,0 vs 10,7 meses e p = 0,0034). Apesar de a taxa de resposta global confirmada (ORR) dos pacientes tratados com quimioterapia ser melhor que a dos pacientes tratados com imunoterapia isolada, a duração da resposta foi marcantemente melhor para os pacientes do braço I, com duração de resposta mediana, entre os pacientes com CPS ≥ 20, de 20,9 meses frente a 4,2 meses para os pacientes do braço PFE. Quanto aos efeitos colaterais, os pacientes que receberam imunoterapia isolada apresentaram 17% de efeitos adversos grau 3 ou 4, enquanto os outros grupos que receberam quimioterapia apresentaram 69% (esquema PFE) e 71% (esquema PF + I). Esses achados devem levar à incorporação do pembrolizumabe, seja em uso isolado ou em combinação com quimioterapia, para o tratamento de primeira linha dos pacientes com CECCP R/M.

O Câncer de Cabeça e Pescoço no GLOBOCAN 2018

Por Gabriela Freitas Chaves, oncologista do  Hospital Integrado do Câncer Materdei 

GLOBOCAN é um projeto do IARC (International Agency for Research on Cancer) que avalia estimativas de incidência e mortalidade por câncer, através de dados de cada país/região, utilizando métodos estatísticos variados e gerando dados de alta qualidade.

Em setembro de 2018 foram liberados os dados do novo GLOBOCAN, englobando 36 sítios de câncer, com dados de 185 países.

Como dados gerais temos:
Há um crescimento contínuo e rápido na incidência e mortalidade por câncer em todo o mundo;
Estimam-se, para 2018, 18.1 milhões de novos casos de câncer (17 milhões, excluindo pele não-melanoma) e 9.6 milhões de mortes relacionadas ao câncer;
O risco cumulativo de incidência indica que 1 em cada 8 homens e 1 em cada 10 mulheres desenvolverão a doença ao longo da vida.

 O QUE O NOVO GLOBOCAN TRAZ DE NOVO SOBRE O CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO?

 Os subsítios da cabeça e pescoço avaliados no GLOBOCAN foram:

 -Lábio e cavidade oral (C00-C06)
– Glândula salivar (C07-C08)
– Orofaringe (C09-C10)
– Nasofaringe (C11)
– Hipofaringe (C12-C13)
– Laringe (C32)
– Tireóide (C73)

Quando se somam todos os subsítios, estes tumores ocupam o TERCEIRO lugar em incidência, com 1.454.892 novos casos em 2018, ficando atrás somente dos tumores de pulmão (2.093.876) e mama (2.088.849) e à frente do câncer de próstata (1.276.106) .
Quando analisamos os sexos separadamente, os tumores de cabeça e pescoço são a quarta causa mais comum de câncer em homens (796.946 casos), ficando atrás de pulmão, próstata e colorretal. Nas mulheres também são a quarta causa mais comum (657.966 casos), atrás de mama, colorretal e pulmão, sendo os tumores de tireoide o mais frequentes nesta população (436.344 casos).
A incidência pode variar de acordo com a região do mundo. Nos países em desenvolvimento, em homens, o câncer de lábio e cavidade oral por si só é o terceiro em incidência, em parte pela alta taxa da doença na Índia, que corresponde a 36% da população de países com baixo índice de desenvolvimento humano (IDH).
Entender as estatísticas mundiais sobre câncer, no nosso caso o câncer de cabeça e pescoço, é essencial para propormos medidas de prevenção e diagnóstico precoce. Medidas como políticas anti-tabagismo, vacinação contra o HPV e melhora das condições da saúde oral e dieta da população terão um impacto significativo na incidência e mortalidade desta doença.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referências:

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018;0: 1-31.

Antonia S, Soerjomatarama I, Møllerb B et al. An assessment of GLOBOCAN methods for deriving national estimates of cancer incidence. Bulletin of the World Health Organization 2016;94:174-184.

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Estudos preliminares demonstram que PET CT após quimioterapia de indução pode auxiliar na condução do paciente com câncer de cabeça e pescoço

Por Dr Ulisses Ribaldo Nicolau (Oncologista – AC Camargo Cancer Center)

    Existe um crescente interesse na utilização de avaliações por imagem morfo-metabólicas no manejo clínico de pacientes portadores de tumores de cabeça e pescoço, com destaque para o uso do 18.FDG PET/CT em diversas etapas do tratamento. Estudos publicados na última década demonstraram o potencial uso do 18.FDG PET/CT no manejo destes pacientes pelo seu papel no estadiamento (pode mudar o estadiamento e acarretar mudança no planejamento terapêutico em 13,7% dos casos) [1], investigação de sítio primário para pacientes portadores de disseminação linfonodal cervical por carcinoma espinocelular (CEC) de sítio primário indeterminado (capacidade de elucidar o sítio primário da neoplasia em 29% dos casos quando 18.FDG PET/CT foi incluído na investigação, levando a mudança no planejamento terapêutico de 25% dos casos) [2], abordagem de linfonodos cervicais regionais após radioquimioterapia e seguimento clínico (alto valor preditivo negativo, para pacientes portadores de CCP estadiados como N2 ou N3, dispensando o esvaziamento cervical planejado) [3] , e no planejamento da radioterapia [1-4].

    Devido à crescente demanda por se individualizar terapias, discute-se ainda o potencial uso de avaliações de resposta tumoral morfo-metabólicas precocemente no curso de terapias anti-neoplásicas visando melhor seleção de pacientes portadores de tumores responsivos à terapia em curso, evitando-se toxicidades e efeitos adversos de tratamentos precocemente passíveis de avaliação de eficácia, viabilizando, portanto, selecionar pacientes a prosseguirem no tratamento em curso ou mudança de estratégia terapêutica durante suas etapas iniciais [5].

     Devido elevadas taxas de toxicidade do tratamento quimio e radioterápico dos pacientes portadores de CCP, com mais de 70% dos pacientes apresentando toxicidades grau 3 ou maior, o AC Camargo Cancer Center iniciou estudo clínico em 2010 em que se avaliou o uso precoce do 18.FDG PET/CT em pacientes tratados por CCP localmente avançado tratados com quimioterapia de indução com regimes triplos contendo taxanes, platina e 5-Fluorouracil seguido de radioquimioterapia. Pacientes eram estadiados e tinham avaliação de resposta à quimioterapia de indução após o segundo ciclo, conforme prática clínica standard, e posteriormente ao término da radioquimioterapia. Previamente ao primeiro ciclo de quimioterapia de indução e 14 dias após o primeiro ciclo foram realizadas avaliações por 18.FDG PET/CT, em momentos nos quais eram registrados os SUV máximos no tumor primário e na estação linfonodal cervical regional. Foram recrutados 49 pacientes entre 2010 e 2013. Dentre os achados relevantes em análise realizada após um seguimento mediano de 44,3 meses, detectou-se significativa maior sobrevida livre de progressão tumoral para pacientes cujo SUV em linfonodos cervicais tiveram queda de SUV Máximo após o primeiro ciclo de indução.

     Ainda, dentre pacientes cujos linfonodos cervicais apresentaram-se responsivos ao primeiro ciclo de quimioterapia de indução e que tiveram queda de SUV Máximo no tumor primário acima de 45%, detectou-se ganho ainda mais relevante para sobrevida livre de progressão tumoral (HR 0.23, 95% CI 0.040-0.0498; p=0,028) e sobrevida global (HR = 0.11, 95% CI 0.013±0.96; p = 0.046). Adicionalmente, dentre os pacientes portadores de CCP de sítio primário de orofaringe com doença HPV-relacionada responsivos à quimioterapia de indução e que apresentaram queda de SUV acima de 45% (18 pacientes), nenhum apresentou recidiva tumoral ou óbito, o que segundo os autores levanta a possibilidade do uso desta estratégia terapêutica na estratificação de risco e potencial seleção de pacientes estudados para terapias de de-intensificação em pacientes com CEC orofaringe HPV-relacionado [6].
Considerando-se tratar-se de um estudo piloto, os autores sugerem estudos adicionais que corroborem os seus achados e os validem.

1. Lonneux, M., et al., Positron emission tomography with [18F]fluorodeoxyglucose improves staging and patient management in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter prospective study. J Clin Oncol. 28(7): p. 1190-5.
2. Johansen, J., et al., Prospective study of 18FDG-PET in the detection and management of patients with lymph node metastases to the neck from an unknown primary tumor. Results from the DAHANCA-13 study. Head Neck, 2008. 30(4): p. 471-8.
3. Mehanna, H., et al., PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 374(15): p. 1444-54.
4. Duprez, F., et al., Adaptive dose painting by numbers for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 80(4): p. 1045-55.
5. de Bree, R., et al., Response assessment after induction chemotherapy for head and neck squamous cell carcinoma: From physical examination to modern imaging techniques and beyond. Head Neck. 39(11): p. 2329-2349.
6. Nicolau, U.R., et al., Early metabolic 18F-FDG PET/CT response of locally advanced squamous-cell carcinoma of head and neck to induction chemotherapy: A prospective pilot study. PLoS One. 13(8): p. e0200823.

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IMRT é custo efetivo no SUS

   A radioterapia é um dos principais tratamentos do câncer de cabeça e pescoço. Periodicamente são incorporadas novas tecnologias, com o intuito de aumentar a eficácia e diminuir os efeitos colaterais deste tratamento nos pacientes portadores de CCP. A radioterapia por intensidade modulada foi mundialmente incorporada no tratamento destes tumores, garantindo menores efeitos colaterais, principalmente relativo a menor taxa de xerostomia (boca seca) e disfagia. No Brasil, essa tecnologia ainda não foi incorporada no sistema público (SUS), tendo pareceres negativos de órgãos reguladores. O impacto econômico da inserção desta nova tecnologia nos países em desenvolvimento era desconhecido até recentemente. Um importante estudo capitaneado pelo radio-oncologista Dr Gustavo Nader Marta, avaliou o custo-efetividade da radioterapia por intensidade modulada (IMRT) comparada a radioterapia conformacionada em 3D no sistema de saúde pública do Brasil. Utilizando modelos estruturados de análise de custo efetividade e baseando-se nos estudos publicados sobre IMRT no tratamento do câncer de cabeça e pescoço, os autores concluíram que IMRT é custo efetivo comparado a radioterapia conformacional na realidade pública brasileira.

Este é um estudo fundamental para apoiar a inclusão de IMRT no SUS. Associando os dados positivos de custo efetividade e a menor taxa de eventos adversos do tratamento tem-se argumentações sólidas para a inclusão de IMRT no SUS.

1. Marta GN, Silva V, Andrade Carvalho H, Arruda FF, Hanna SA, Gadia R, et al. Intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer: systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2014;110(1):9-15
2. Radioterapia com intensidade modulada para câncer de cabeça e pescoço. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no SUS. http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2015/Relatorio_IMRT_TumorCabecaPescoco_CP.pdf, acessado em 24/08/2018
3. ARTA, Gustavo Nader; WELTMAN, Eduardo e FERRIGNO, Robson. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) versus 3-dimensional conformal radiation therapy (3D-CRT) for head and neck cancer: cost-effectiveness analysis. Rev. Assoc. Med. Bras.[online]. 2018, vol.64, n.4 [citado 2018-08-24], pp.318-323

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