Câncer de cabeça e pescoço: quando o diagnóstico molecular realmente ajuda no tratamento

Antes do diagnóstico molecular, contávamos apenas com o exame anatomopatológico e a imuno-histoquímica para, por exemplo, indicar onde o tumor começou (o sítio primário). Hoje, essa análise permite personalizar a avaliação olhando as alterações no genoma do tumor (o DNA e o RNA). Isso é o que chamamos de oncologia de precisão.

Na entrevista, Dr. Breno Jeha Araújo, oncologista clínico responsável pela genômica clínica na OCPM (OC Medicina de Precisão), explica em quais tipos de câncer de câncer de cabeça e pescoço o diagnóstico molecular de última geração pode fazer diferença no tratamento. Confira.

O que é diagnóstico molecular em oncologia?

Antes do diagnóstico molecular, contávamos apenas com o exame anatomopatológico e a imuno-histoquímica para, por exemplo, indicar onde o tumor começou (o sítio primário). Hoje, essa análise permite personalizar a avaliação olhando as alterações no genoma do tumor (o DNA e o RNA). Isso é o que chamamos de oncologia de precisão.

O diagnóstico molecular abre a oportunidade para um tratamento direcionado especificamente para a alteração apresentada ou reforça o diagnóstico de onde o tumor se originou. Costumo dizer que com o anatomopatológico temos o nome e o sobrenome do tumor e com a análise molecular, além do nome e sobrenome, temos o CPF e o RG.

Na medicina de precisão, por meio de qual método é realizado o diagnóstico molecular em câncer?

O atual método de excelência é o NGS (Next Generation Sequencing ou Sequenciamento de Nova Geração, em tradução livre para o português). O NGS consegue ler ao mesmo tempo milhões de fragmentos de DNA e RNA, permitindo identificar alterações complexas que testes convencionais não conseguiriam mapear de maneira eficiente.

Como o exame molecular beneficia o diagnóstico de câncer de cabeça e pescoço?

O NGS está incorporado na prática clínica, principalmente, para os cânceres de pulmão, mama, colorretal e colangiocarcinoma (câncer nos ductos biliares, os canais que transportam a bile do fígado até o intestino). No caso de cabeça e pescoço, precisamos lembrar que usamos esse termo para nos referir a um conjunto formado por diferentes tipos de câncer que podem acometer essa região: os tumores de cavidade oral, de orofaringe, da laringe e da hipofaringe, os tumores das glândulas salivares e os da tireoide.

Nesses tumores, o NGS é útil principalmente nos casos de câncer de tireoide e de glândulas salivares. Para os demais tipos, a imuno-histoquímica ou a hibridização in situ, em geral, fornecem as informações necessárias para direcionar o melhor tratamento.

Por que o NGS não é a primeira opção para todos os tipos de cânceres de cabeça e pescoço?

Um teste molecular deve ser escolhido de acordo com o tipo de tumor, o momento da doença e a possibilidade de o resultado modificar o diagnóstico ou o tratamento.

Cerca de 90% de todos os tumores malignos de cabeça e pescoço são carcinomas de células escamosas — o tipo mais comum nos tumores de cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe —, e ainda não existem biomarcadores genômicos com utilidade clínica comprovada para orientar, nesses casos, o tratamento com terapia-alvo.

Outro motivo é que não precisamos de um sequenciamento genético para diagnosticar o sítio primário do tumor, pois isso já é usualmente visível por exame clínico direto (abrir a boca) ou por tomografia.

Nesse cenário, há uma exceção: os tumores de orofaringe, onde estão as amígdalas e a base da língua, em que precisamos investigar se estão relacionados ao vírus HPV, pois essa informação tem impacto no estadiamento e no prognóstico da doença. Mesmo assim, o uso do NGS não é a regra. O primeiro exame é a imuno-histoquímica para detectar ou não a proteína p16, que revela de maneira indireta a associação da doença ao vírus HPV. Em casos selecionados, o especialista em cabeça e pescoço pode solicitar a hibridização in situ, um teste molecular capaz de detectar o DNA ou RNA viral.

De um modo geral, para os demais carcinomas escamosos de cabeça e pescoço,  o NGS só entra em cena em casos mais avançados: quando o paciente já passou por todas as linhas de tratamento, sem resultado satisfatório, e o objetivo é buscar alguma alteração que permita a inclusão em ensaio clínico. 

No caso de glândulas salivares, o NGS é indicado, em especial, em casos de carcinoma secretório de glândula salivar, que tem alta probabilidade de apresentar fusão do gene NTRK, com excelente resposta a inibidores. Como os tumores de glândula salivar são heterogêneos, precisamos individualizar. Para alguns subtipos histológicos pode existir um benefício em fazer NGS, mas isso tem que ser discutido caso a caso. O benefício maior é com certeza nos secretórios.

E no câncer de tireoide, quando o NGS deve ser realizado?

No câncer de tireoide, o NGS tem um papel claro e mais consolidado dentro de cabeça e pescoço. Esse teste molecular pode ser indicado em três situações: em pacientes que não respondem ao tratamento com radioiodo, o padrão terapêutico para o carcinoma diferenciado da tireoide; no carcinoma anaplásico da tireoide, um dos mais agressivos, que evolui muito rápido e tem pior prognóstico; e no carcinoma medular da tireoide, para pesquisar o gene RET, cuja alteração pode ser tratável com terapia-alvo ou indicar uma predisposição hereditária.

Nos casos de câncer de tireoide e de glândula salivar com indicação de NGS, ele substitui os demais testes: imuno-histoquímica e hibridização in situ?

Não se trata de uma substituição, mas de uma abordagem complementar, que depende do cenário clínico.

Nos tumores de tireoide e de glândula salivar, o NGS é fundamental, dispensando o uso da hibridização in situ. Já a imuno-histoquímica continua necessária para estabelecer o diagnóstico histológico inicial do tumor.

Para os demais tipos de câncer de cabeça e pescoço, a imuno-histoquímica e a hibridização in situ continuam sendo as principais ferramentas diagnósticas, especialmente nos tumores de orofaringe. Nesses casos, o papel do NGS é mais restrito, sendo indicado principalmente para pacientes com doenças politratadas (que já passaram por várias linhas de tratamento sem alcançar os resultados esperados) e que estão sendo avaliados para inclusão em estudos clínicos.

Como é o acesso ao diagnóstico molecular nos sistemas público e privado?

Infelizmente, os testes moleculares e as terapias dirigidas estão restritos à saúde suplementar, ou seja, privada. No Sistema Único de Saúde (SUS), esses recursos diagnósticos e de tratamento não estão acessíveis. A depender do local, pode haver acesso às terapias-alvo "promíscuas", ou seja, medicamentos menos específicos que agem em múltiplos alvos moleculares.

Qual tem sido o impacto dessa evolução diagnóstica e da medicina de precisão na

formação dos especialistas em oncologia?

Até o momento, não temos um treinamento formal em oncologia de precisão no Brasil, e essa também é uma lacuna reconhecida globalmente. O que vemos são iniciativas como a da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) e da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP), que, em conjunto, acabam de estruturar um curso nacional de oncologia de precisão, do qual sou um dos coordenadores. A formação é direcionada a residentes de oncologia clínica e de patologia. O curso, iniciado em setembro, tem duração de um ano e adota o formato on-line para facilitar a participação de interessados de todo o país.