Imunoterapia combinada: o novo caminho da pesquisa em câncer de cabeça e pescoço

A combinação de imunoterapia com terapia-alvo é hoje a principal aposta para substituir a quimioterapia padrão no cenário metastático do câncer de cabeça e pescoço.

Pesquisadora com mais de dez anos de dedicação a estudos clínicos em oncologia, a médica Dra. Nicole Machado Rossi Monteiro atua como investigadora em protocolos de doenças oncológicas no centro de pesquisas da Oncoclínicas, em Belo Horizonte (MG).

Na entrevista a seguir, ela explica por que a combinação de imunoterapia com terapia-alvo é hoje a principal aposta para substituir a quimioterapia padrão no cenário metastático, quais pacientes podem se beneficiar dessa abordagem e por que encaminhar cedo para um estudo clínico faz diferença no resultado do tratamento.

Você atua como pesquisadora em diversas áreas da oncologia, incluindo câncer de cabeça e pescoço. Hoje, qual é a principal frente de estudo nessa área?

O que está em evidência agora é a tentativa de retirar a quimioterapia padrão do cenário metastático e substituí-la por imunoterapia combinada com terapia-alvo. Essa é a grande direção dos estudos no momento.

Que diferença essa mudança representa para o paciente, na prática?

A principal vantagem é a redução da toxicidade em relação à quimioterapia, que muitos pacientes não toleram bem. Além disso, o paciente passa a contar com uma medicação mais inovadora, com maior taxa de resposta, e ganha mais uma linha de tratamento disponível. Ou seja, caso não responda à imunoterapia combinada, ainda pode recorrer à quimioterapia na sequência.

O tratamento com hemoterapia com terapia-alvo combinada é indicado para qualquer paciente com câncer de cabeça e pescoço?

Não. Existe um perfil específico de paciente que se beneficia, por isso todos esses estudos exigem uma pré-triagem. Geralmente utilizamos o material da cirurgia ou da biópsia para fazer uma análise mutacional do tumor. Só entra no estudo quem apresenta a característica exigida, porque sem ela a medicação não funciona bem.

Quais são essas características que os estudos costumam exigir?

De modo geral, os estudos pedem que o tumor seja PD-L1 positivo, já que pacientes sem essa característica não respondem bem à imunoterapia e acabam indicados para a quimioterapia. Alguns protocolos exigem ainda HPV16 positivo (vírus do HPV), e outros, HPV16 negativo, dependendo do mecanismo de ação do medicamento testado.

Para quem não é da área médica, o que é o PD-L1 e por que ele é tão determinante?

O PD-L1 é uma proteína presente na membrana da célula do tumor. A função dela é encontrar uma célula do nosso sistema imunológico e desativá-la, impedindo que ela reaja contra o tumor. Quando aplicamos a imunoterapia, o medicamento se liga a essa proteína e bloqueia esse mecanismo de desativação. Com isso, as células de defesa do organismo conseguem reconhecer e atacar o tumor. Por isso é tão importante que o PD-L1 esteja presente na célula do tumor: é nele que a imunoterapia vai agir.

E a combinação com terapia-alvo, por que ela é considerada o grande avanço do momento?

A imunoterapia isolada já era conhecida por funcionar bem, mas agora o objetivo é combiná-la com uma medicação que atue em outro alvo presente na célula do tumor, que pode envolver receptores como o EGFR, por exemplo. Ao atacar dois alvos ao mesmo tempo, as respostas observadas nos estudos têm sido consistentemente melhores, com boa tolerância. Tenho um paciente de 86 anos que foi submetido a esse protocolo e o tumor desapareceu e ele segue muito bem.

Esses estudos são conduzidos só no Brasil ou fazem parte de protocolos internacionais?

São estudos multicêntricos, com centros no Brasil, Estados Unidos, Europa e outros países. A maioria já está na fase 3, o que significa que passaram pelas fases 1 e 2, quando já ficou demonstrado que o tratamento funciona e é bem tolerado. Agora, o objetivo é comparar se a combinação de imunoterapia com terapia-alvo é superior à imunoterapia isolada.

Como funciona, na prática, essa fase 3 dos estudos?

Na fase 3 existe um grupo controle, que recebe a imunoterapia isolada, e um grupo experimental, que recebe a combinação com a nova medicação. Não existe placebo: é um estudo aberto, em que o paciente sabe exatamente o que está recebendo. Diferente das fases 1 e 2, na fase 3 já temos bastante clareza sobre o que esperar da medicação, inclusive sobre efeitos colaterais mais específicos, como lesões e coceira na pele.

Você participa diretamente de alguns desses protocolos. Pode falar um pouco sobre eles?

Sim. Um deles avalia o petosemtamab, um anticorpo biespecífico anti-EGFR, combinado à imunoterapia para pacientes PD-L1 positivos. Esse estudo está com a inclusão praticamente encerrada no mundo todo, porque o número de pacientes necessário já foi atingido, mas os resultados têm sido muito promissores. Outro, o AHEAD-MERIT, testa o BNT113, uma vacina de RNA mensageiro dirigida contra o vírus HPV, associada à imunoterapia. Para esse, além do PD-L1 positivo, o paciente precisa ser HPV16 positivo, já que a medicação atua justamente contra o RNA do vírus responsável pelo tumor. Já o terceiro estudo avalia a ficerafusp alfa, um anticorpo que atua simultaneamente contra o EGFR e o TGF-beta (proteínas que estimulam a multiplicação do tumor e barram o sistema imune), indicados para pacientes PD-L1 positivos que sejam HPV16 negativos. Todos são estudos de fase 3, voltados a pacientes com doença localmente avançada e irressecável, sem indicação de cirurgia ou de mais radioterapia, restando apenas a via sistêmica de tratamento.

Quais tipos de tumor de cabeça e pescoço podem participar desses estudos?

Os protocolos que citei incluem carcinomas de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe. Carcinomas de seios da face, de nariz, de nasofaringe ou de glândula salivar não se enquadram nesses estudos específicos.

Como acontece, na prática, o encaminhamento de um paciente para participar de uma pesquisa clínica?

O ideal é que o paciente venha encaminhado pelo próprio médico, geralmente o cirurgião de cabeça e pescoço, por e-mail ou telefone. O centro de pesquisa precisa de detalhes do histórico clínico completo, como tratamentos de radioterapia ou cirurgias já realizadas, para avaliar se o paciente atende a todos os critérios de inclusão do estudo. Não basta ser PD-L1 positivo: existem outras restrições, como não ter doença reumatológica grave ou não ter tido infarto nos últimos seis meses.

Esses critérios de inclusão costumam ser rígidos? Você tem algum exemplo?

Muito rígidos, porque os pacientes precisam ser uniformes para que o estudo tenha validade em qualquer lugar do mundo. Recentemente, atendi um paciente que havia feito quimioterapia e radioterapia para doença localizada, mas a doença retornou quatro meses depois. O protocolo exigia um intervalo mínimo de seis meses até a recidiva, então ele não pôde ser incluído. A família pediu para flexibilizar o critério, mas isso não é possível: se o critério vale para um paciente no Brasil, precisa valer também para um paciente nos Estados Unidos ou na Europa, senão o resultado do estudo fica enviesado.

Um medo comum entre pacientes é o de virar cobaia ou de receber placebo. Esse risco existe de fato?

Esse é um dos grandes mitos que precisamos desfazer. Não existe estudo de placebo em oncologia. Seja no braço controle, seja no braço experimental, todo paciente recebe uma medicação ativa para o seu câncer, no mínimo o tratamento padrão considerado o melhor disponível para aquela doença. Em muitos casos, esse tratamento padrão oferecido no estudo é até superior ao que o paciente teria acesso pelo SUS. Além disso, o estudo oferece toda uma estrutura de suporte, incluindo ajuda de custo e de transporte, e assistência completa caso o paciente tenha algum efeito colateral.

Por que é importante que o encaminhamento para a pesquisa clínica aconteça cedo, e não apenas quando as opções terapêuticas já se esgotaram?

Porque quanto mais precoce o encaminhamento, maior o benefício para o paciente. Nos Estados Unidos e na Europa existe uma cultura consolidada de encaminhamento para pesquisa clínica, quase obrigatória. No Brasil, essa cultura ainda está se formando, e é comum que o médico só pense em um estudo clínico quando o paciente já esgotou todas as possibilidades de tratamento, muitas vezes já bastante debilitado, quando não há mais tempo. O ideal é buscar ativamente essa possibilidade desde as fases iniciais do tratamento.

Onde o médico pode buscar informações sobre estudos em andamento, no Brasil e no mundo?

No Brasil, o site da LACOG e do Projeto Cura reúnem informações sobre estudos em andamento. Internacionalmente, recomendo sempre o ClinicalTrials.gov, em que é possível filtrar por tipo de tumor e até por país e localizar os protocolos disponíveis.

E como você tem trabalhado para mudar essa realidade e aproximar mais os profissionais brasileiros da pesquisa clínica?

Como coordenadora de residência médica, o meu foco tem sido atuar diretamente na base. Tento mostrar para os novos oncologistas, ainda durante a sua formação, a importância e o impacto real da ciência no tratamento. A maioria dos médicos não recebe nenhum tipo de treinamento sobre o funcionamento de protocolos e critérios de inclusão durante a residência tradicional. Meu objetivo é fazer com que esses profissionais terminem a sua especialização com a cultura da pesquisa clínica já consolidada na rotina deles. Quero que eles saiam prontos para mapear e oferecer essas oportunidades inovadoras de forma natural para os seus pacientes no dia a dia.

Conte um pouco sobre a sua trajetória até chegar à pesquisa clínica.

Eu me formei pela UFMG em 2012, fiz residência de clínica médica no Hospital João XXIII, em Belo Horizonte, e depois residência de oncologia clínica na Santa Casa. Na residência eu ainda não tinha esse foco em pesquisa clínica. Ao terminar, fui trabalhar no Hospital das Clínicas, e foi um ex-professor da faculdade quem me chamou para atuar com ele em pesquisa clínica, em 2015. De lá para cá, são 11 anos de dedicação à área: já participei de diversos protocolos, fui e sou investigadora principal de vários estudos, e sigo hoje no centro de pesquisas da Oncoclínicas, em Belo Horizonte.